联合氧化磷酸化缺陷 42; COXPD42

有证据表明联合氧化磷酸化缺陷 42（COXPD42） 是由染色体 12q24 上 GATC 基因（617210） 的纯合突变引起的。

▼ 说明

联合氧化磷酸化缺陷 42（COXPD42） 是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，其特征是出生后最初几个月出现心肌病、呼吸功能不全、乳酸代谢性酸中毒和贫血。患者组织表现出不同程度的线粒体氧化磷酸化损伤，影响 mtDNA 编码的亚基 I、III 和 IV。所有报告的受影响婴儿均在出生后第一年死亡（Friederich 等人的总结，2018）。

有关组合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见 COXPD1（609060）。

▼ 临床特征

弗里德里希等人（2018） 报道了来自德鲁兹血统的 2 个近亲家庭（家庭 4 和 5）的 6 名患者患有婴儿致命性 COXPD42。据报道，这些家庭没有血缘关系，但居住在邻近的村庄。家族 4 中的 3 名同胞早期发育正常，但在 2 至 3 个月大时出现发育迟缓、呼吸功能不全以及肥厚型或扩张型心肌病导致的心功能不全。实验室研究显示乳酸性酸中毒、血清肌酸激酶和丙氨酸升高、贫血和肝酶异常。所有人都在生命的最初几个月内死亡。第 5 个家庭中的两名同胞在 5 至 6 个月大时出现心肌病、心包积液、代谢性酸中毒和贫血。尿液分析显示酮体、高乳酸和三羧酸循环中间体的排泄。两名患者均在 6 个月大时死于心肺衰竭。据报道，一位姨妈也受到了类似的影响。每个家庭的一名患者的骨骼肌样本均显示出 OXPHOS 综合缺乏，复合物 I、III 和 IV 的活性不同程度降低。成纤维细胞没有受到那么严重的影响。

▼ 遗传

Friederich 等人报道的 COXPD42 在家族中的遗传模式（2018） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Friederich 等人在来自 2 个据报道不相关的德鲁兹血统近亲家庭（家庭 4 和 5）的 6 名患者中携带 COXPD42（2018） 在 GATC 基因（M78R; 617210.0001） 的中等保守残基处发现了纯合错义突变。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在两个家族中都与该疾病分离。分子模型预测该突变可能会干扰 GATC 和 QRSL1 之间的相互作用（617209）。患者来源的成纤维细胞显示 GatCAB 复合物和 GATC 蛋白水平降低（对照的 20%），以及 QRSL1 和 GATB（603645） 蛋白水平降低。GATC mRNA 水平正常，表明单个亚基在未纳入 GatCAB 复合体时不稳定。对患者成纤维细胞的体外研究表明，mt-tRNA（Gln）的氨酰化受损，并且线粒体蛋白质合成存在普遍缺陷，这种缺陷在应激条件下会加剧。