屏蔽复合体，亚基 2； SHLD2

RINN1/REV7-交互新型非同源末端连接调节器 2; RINN2
具有序列相似性的家庭35，成员A； FAM35A

HGNC 批准的基因符号：SHLD2

细胞遗传学位置：10q23.2 基因组坐标（GRCh38）：10:87,094,473-87,191,465（来自 NCBI）

▼ 说明

SHLD2 是脊椎动物特异性屏蔽蛋白复合物的一个亚基。Shieldin 在 53BP1（TP53BP1; 605230） 通路中充当下游效应子，调节非同源末端连接（NHEJ） 通路，并影响同源定向修复（HDR） 缺陷细胞对 PARP（173870） 抑制剂的耐药性（Gupta 等）等，2018）。

▼ 基因功能

古普塔等人（2018） 发现人类 SHLD1（618028）、SHLD2、SHLD3（618030） 和 REV7（MAD2L2; 604094） 以一种不依赖 DNA 损伤的方式相互作用，形成屏蔽蛋白复合物。作者将 REV7 相互作用结构域对应到 SHLD3 的氨基酸 28 至 83，其中包含 4 个在不同物种中始终保守的残基。SHLD2的N端区域与SHLD3和REV7相互作用，SHLD2的C端结构域与SHLD1相互作用。在 DNA 双链断裂（DSB） 修复中，SHLD1、SHLD2 和 REV7 似乎作为复合物被招募到 γ-H2AX（601772） 标记的电离辐射诱导灶（IRIF） 中，SHLD3 就在此处聚集。Shieldin 作为 53BP1-RIF1（608952） 的下游效应子发挥作用，抑制 DNA 末端切除并使 BRCA1（113705） 缺陷细胞对 PARP 抑制剂敏感。通过 ATM（607585）-RNF8（611685）-RNF168（612688）-53BP1-RIF1 轴将屏蔽蛋白招募到 DSB，促进 NHEJ 依赖性染色体内断裂修复、免疫球蛋白类别转换重组和未受保护端粒的融合。

诺德梅尔等人（2018） 鉴定了 53BP1 效应复合体屏蔽蛋白。Shieldin 以 53BP1 和 RIF1 依赖性方式定位于双链断裂位点，其 SHLD2 亚基通过类似于 RPA1（179835） 和 POT1（606478） 的 OB 折叠结构域与单链 DNA 结合。屏蔽蛋白的缺失会损害非同源末端连接（NHEJ），导致免疫球蛋白类别转换缺陷，并导致过度切除。由于同源重组的恢复，编码屏蔽蛋白亚基的基因突变也会导致 BRCA1 缺陷细胞和肿瘤对 PARP1 抑制产生抵抗。最后，Noordermeer 等人（2018） 表明 SHLD2 与单链 DNA 的结合对于屏蔽蛋白功能至关重要，这与屏蔽蛋白保护 DNA 末端以介导 53BP1 依赖性 DNA 修复的模型一致。

米尔曼等人（2018） 阐述了 53BP1-RIF1-shieldin 在没有 BRCA1 的肿瘤中调节重组基因 3-prime 突出端生成的机制。米尔曼等人（2018） 报道，CTC1（613129）-STN1（613128）-TEN1（613130） 是一种类似于复制蛋白 A 的复合物，可作为聚合酶-α（参见 POLA1，312040）引物酶（参见 176635）的辅助因子，是53BP1 通路中的下游效应子。CST 是 CTC1-STN1-TEN1 的复合体，与shieldin相互作用，并以53BP1和shieldin依赖性方式与Pol-α一起定位到DNA损伤位点。与 53BP1、RIF1 或屏蔽蛋白的丢失一样，CST 的消耗会导致切除增加。在 BRCA1 缺陷细胞中，CST 阻断 RAD51（179617） 负载并提高 PARP1 抑制剂的功效。此外，Pol-α 抑制会减弱 PARP1 抑制剂的作用。米尔曼等人（2018） 得出结论，CST-Pol-α 介导的填充有助于控制 53BP1、RIF1 和shieldin 对双链断裂的修复。

盖兹拉维等人（2018） 报道，53BP1 与其下游效应蛋白 REV7 配合，在类别转换重组过程中促进 NHEJ，但 53BP1 依赖性 V（D）J 重组不需要 REV7。作者确定单链 DNA 结合复合物屏蔽蛋白是解释这种特异性的因素。Shieldin 对于类转换重组过程中 REV7 依赖性 DNA 末端保护和 NHEJ 至关重要，并支持 Brca1 缺陷细胞中的有毒 NHEJ，但对于 REV7 依赖性链间交联修复来说是可有可无的。因此，53BP1 途径包含染色质和单链 DNA 区室中不同的双链断裂修复活性。

▼ 测绘

Gross（2018） 根据 SHLD2 序列（GenBank BC051863） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 SHLD2 基因对应到染色体 10q23.2。