肾病综合征，3 型； NPHS3

早发性 3 型肾病综合征

这种形式的遗传性肾病（此处称为 3 型肾病综合征（NPHS3））是由染色体 10q23 上的 PLCE1 基因（608414）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

肾病综合征是肾小球滤过器功能障碍，其临床特征为蛋白尿、水肿和终末期肾病（ESRD）。肾脏组织病理学可能显示弥漫性系膜硬化（DMS）或局灶节段性肾小球硬化（FSGS）（Hinkes 等，2006）。

大多数 NPHS3 患者肾活检显示弥漫性系膜硬化，这是一种以系膜基质扩张但无系膜细胞增多、足细胞肥大、足细胞空泡化、基底膜增厚和毛细血管腔通畅性减弱为特征的病理实体（Gbadegesin 等） .，2008）。

有关肾病综合征和 FSGS 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 NPHS1（256300）。

▼ 临床特征

辛克斯等人（2006）描述了来自 7 个不相关家庭的 14 名肾病综合征患者。其中5个家庭为土耳其血统且有近亲血缘关系，1个家庭为以色列血统且有血缘关系，最后一个家庭为土耳其和俄罗斯血统但血缘关系不明。发病年龄2个月至4，除1例8.5岁发病外，ESRD发生在数月内。一名儿童早在 5 个月大时就患有 ESRD。大多数患者表现出类固醇抵抗，但 1 名患者患有类固醇敏感性疾病，另一名患者对环磷酰胺有良好反应。其他人没有得到治疗。没有人出现肾外表现。大多数患者的肾活检显示弥漫性系膜硬化，但 2 名发病年龄稍晚且进展较慢的同胞的活检显示局灶节段性肾小球硬化。

巴德杰辛等人（2008）报道了来自6个家庭的7名患者经基因证实患有NPHS3。他们是从更大的一组患者中确定的，其基础是肾活检中出现与弥漫性系膜硬化相关的早发性蛋白尿、水肿和低蛋白血症，导致快速进展为终末期肾衰竭。本报告中接受治疗的患者均未对类固醇治疗产生反应。

博耶等人（2010）报道了来自12个家庭的18名患者经基因分析证实患有NPHS3。肾活检显示 6 例有 FSGS，5 例有 DMS；1个家庭没有活检结果。据报道，发病年龄为 3 个月至 5 ，但大多数发病较晚的患者已经达到终末期肾病，表明这种疾病已经存在了一段时间。终末期肾病的年龄总是在 7 岁之前，最早的是 8 个月。所有患者均患有类固醇耐药性疾病。还发现了三名具有相似临床特征的散发患者。这些患者来自多个种族，包括摩洛哥人、巴基斯坦人、法国人、土耳其人、波斯尼亚人、塞尔维亚人和希腊人。

▼ 遗传

Hinkes 等人报告的分离肾病综合征的家庭中的近亲和受影响的同胞（2006）表明常染色体隐性遗传。

▼ 临床管理

大多数 NPHS3 患者对类固醇治疗没有反应（Hinkes 等，2006；Gbadegesin 等，2008），因此被归类为类固醇无反应性肾病综合征。然而，Hinkes（2008）强调了 Hinkes 等人的发现（2006）报道了 2 名经基因证实患有 NPHS3 的患者，他们确实对类固醇治疗表现出了持续的反应。两人的 PLCE1 基因均存在纯合截短突变，并分别在 2 个月和 12 个月大时出现肾病综合征。一名以色列儿童接受环孢素 A 治疗 2.5 年，在 13 岁时不再出现蛋白尿。一名土耳其患者对 8 个月的类固醇治疗有反应，6 岁时血清白蛋白和肌酐正常，蛋白质/肌酐比值接近正常。Hinkes（2008）指出，这些是患有严重遗传性肾病综合征的患者获得完全治疗反应的第一个例子。

▼ 测绘

辛克斯等人（2006）生成了 26 个患有特发性肾病综合征的近亲家庭的全基因组单倍型数据，其中 22 个家庭有 1 个受影响的孩子，4 个家庭有 2 个受影响的孩子，所有这些家庭的去氧肾上腺素（NPHS1; 602716）、podocin（NPHS2; 602716）突变均为阴性。 604766）、WT1（607102）和层粘连蛋白-β-2（LAMB2；150325）基因。对 4 个多重家族的参数多点分析在染色体 10q23.32-q24.1 上产生了 5.1 的最大 lod 分数，定义了肾病综合征的一个新基因位点，作者将其命名为 NPHS3。单倍型分析揭示了 3 个多重家族和 2 个单一家族中有连续的纯合性片段；对这 5 个家族的微卫星分析在标记 A1717632 和 A1715598 之间划定了 4.0 Mb 的关键区域。该区域的候选基因包括 PLCE1（608414），与肾皮质或髓质相比，该基因在肾小球中的表达量高出 10 至 11 倍，在含有足细胞的肾小球中的表达量比去除足细胞的肾小球高约 6 倍。

▼ 分子遗传学

辛克斯等人（2006）分析了 7 个患有早发性肾病综合征的近亲亲属的 PLCE1 基因和染色体 10q23.32-q24.1 上 NPHS3 基因座的微卫星纯合性，并鉴定了 7 个不同的纯合突变。来自 6 个具有截短突变（分别为 608414.0001-608414.0006）的家族的所有 12 名受影响个体在 4 岁时均出现蛋白尿，并出现严重蛋白尿和水肿；12 人中有 9 人在 5 岁时发展为终末期肾病。对 8 名具有截短突变的个体进行了肾脏组织病理学检查，所有个体均患有弥漫性系膜硬化。相反，2 名具有纯合错义突变的同胞（608414.0007）的肾活检显示局灶节段性肾小球硬化；在这些患者中，蛋白尿的发病时间相对较晚（分别为 8.8 岁和 2.0 岁），ESRD 的发病年龄也相对较晚（分别为 12.0 岁和 4.0 岁）。

包括 Hinkes 等人报道的患者（2006），GBadegesin 等人（2008）在 35 个患有 NPHS3 和弥漫性系膜硬化的家庭中，有 10 个（28.6%）发现纯合 PLCE1 突变。其中三个（8.5%）个家族的 WT1 基因发生突变（参见 NPHS4, 256370）。

博耶等人（2010）在 68 个早发性类固醇抵抗性肾病综合征家族中的 12 个（18%）家庭和 3 个（7%）散发性疾病44例。12个家系中，肾活检显示6个有FSGS，5个有DMS；1个家庭没有活检结果。在整个队列中，12% 的 FSGS 家庭和 50% 的 DMS 家庭发现 PLCE1 突变。没有明显的基因型/表型相关性，但与 FSGS 患者相比，DMS 患者的预后较差。然而，3名没有受到影响的无关个体被发现携带导致各自家族患病的纯合突变，这表明疾病的发生还需要其他因素。

▼ 命名法

在文献中，临床术语“肾病综合征”（NPHS）和病理术语“局灶节段性肾小球硬化症”（FSGS）和“弥漫性系膜硬化症”经常被用来指同一疾病实体。在 OMIM 中，这些疾病根据文献中首次指定的方式被分类为 NPHS 或 FSGS。