氨甲基转移酶; AMT

甘氨酸裂解系统 T 蛋白；GCST

HGNC 批准的基因符号：AMT

细胞遗传学位置：3p21.31 基因组坐标（GRCh38）：3:49,416,778-49,422,473（来自 NCBI）

▼ 说明

仅限于线粒体的甘氨酸裂解酶系统（甘氨酸裂解系统；EC 2.1.2.10）由 4 种蛋白质成分组成：P 蛋白（磷酸吡哆醛依赖性甘氨酸脱羧酶；GLDC，238300）、H 蛋白（一种含硫辛酸的蛋白质；GCSH，238330）、T 蛋白（一种四氢叶酸需求酶）和 L 蛋白（一种硫辛酸酰胺脱氢酶；DLD，238331）。

已发现 T、P 和 H 蛋白的突变会导致甘氨酸脑病（GCE; 605899）。

▼ 克隆与表达

甘氨酸裂解系统的T蛋白也称为氨甲基转移酶（AMT）。七尾等人（1994）从人胎盘粘粒文库中分离出AMT基因。他们确定了 2 种假定的糖皮质激素反应元件和一种假定的甲状腺激素反应元件。

通过斑点印迹分析，Kure 等人（2001）在除胃和骨髓之外的所有测试组织中检测到AMT的表达。

▼ 基因功能

坂田等人（2001）报道了大鼠中枢神经系统甘氨酸裂解系统的结构和表达。

▼ 基因结构

七尾等人（1994）发现AMT基因长约6kb，包含9个外显子。

▼ 测绘

通过荧光原位杂交，Nanao 等人（1994）将 AMT 基因分配到染色体 3p21.2-p21.1。

▼ 分子遗传学

Nanao 等人在患有甘氨酸脑病（GCE；605899）（也称为非酮性高甘氨酸血症（NKH））的患者中（1994）鉴定出 AMT 基因突变（238310.0001-238310.0002）。

图恩等人（2000）研究了 14 名不相关的甘氨酸脑病患者，并鉴定了其中 4 名患者的突变。在 2 名患者中，鉴定出 T 蛋白突变：一名患者的 arg320-his 突变（R320H; 238310.0006）为纯合子，另一名患者为纯合子。在密码子 192（238310.0007）处出现新的 gln-to-ter 取代的杂合子。

Applegarth 和 Toone（2001）回顾了甘氨酸脑病的实验室诊断并证实了 T 蛋白中的 9 个突变和 P 蛋白中的 8 个突变。他们还回顾了当时已知的 7 例短暂性 NKH 病例。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 甘氨酸脑病
AMT，GLY269ASP

七尾等人（1994）发现一名典型甘氨酸脑病（GCE; 605899）患者的 AMT 基因错义突变是纯合子，G 到 A 的转变导致第 269 位氨基酸（G269D）处的甘氨酸到天冬氨酸的取代。

.0002 甘氨酸脑病
AMT，GLY47ARG

Nanao 等人在 2 名患有非典型甘氨酸脑病（GCE; 605899）的姐妹中（1994）发现了 T 蛋白基因中 2 个错义突变的复合杂合性：G 到 A 的转变导致 1 个等位基因上氨基酸 47（G47R）处的甘氨酸到精氨酸取代，以及 G 到 A转变导致另一个等位基因上第 320 位氨基酸（R320H；238310.0006）处的 arg 到 his 取代。七尾等人（1994）指出，gly269 在他们研究的典型严重病例中发生突变（参见 238300.0001），在各种物种的 T 蛋白中保守，甚至在大肠杆菌中，而 gly47 和 arg320 在非典型和严重病例中发生突变。较轻的情况下，在大肠杆菌中分别被 ala 和 leu 取代。因此，在更保守的氨基酸残基中发生的突变会导致对T蛋白的更有害的损害和更严重的临床表型。

.0003 甘氨酸脑病
AMT，HIS42ARG

吴等人（1998）报道了一个患有甘氨酸脑病的大型以色列-阿拉伯亲属（GCE; 605899）。酶分析表明，该家族中 1 名受影响者的肝脏中 T 蛋白活性缺乏。突变检测显示外显子 2 中存在错义突变，导致第 42 位（H42R）的氨基酸从组氨酸替换为精氨酸。在所有受影响的家庭成员中都发现了 H42R 突变的纯合性。

.0004 甘氨酸脑病
AMT，1-BP DEL，183C

Kure 等人在一名患有甘氨酸脑病（GCE; 605899）的日本患者中进行了研究（1998）鉴定了 AMT 基因中的复合杂合突变：外显子 1 中的 1-bp 缺失（183delC），预计会产生具有 94 个残基的截短肽，以及外显子 7 中的 955G-C 颠换，导致 asp276-to -他的（D276H；238310.0005）替换。缺失遗传自父亲，错义突变遗传自母亲。

.0005 甘氨酸脑病
AMT，ASP276HIS

讨论 Kure 等人在一名日本甘氨酸脑病（GCE; 605899）患者中发现的复合杂合状态的 AMT 基因中的 asp276-to-his 突变（1998），参见 238310.0004。

.0006 甘氨酸脑病
AMT，ARG320HIS

讨论 Nanao 等人在甘氨酸脑病（GCE; 605899）患者的复合杂合状态下发现的 AMT 基因中的 arg320-to-his（R320H）突变（1994），参见 238310.0002。

图恩等人在一名患有甘氨酸脑病的患者中（2000）鉴定了 AMT 基因中 R320H 突变的纯合性。

图恩等人（2001）从 50 名经酶证实患有非酮症高甘氨酸血症的患者中筛选了 DNA 库，并在 7% 的等位基因中发现了 R320H 突变。

.0007 甘氨酸脑病
AMT，GLN192TER

在一名新生儿发病的甘氨酸脑病（GCE; 605899）患者中，Toone 等人（2000）鉴定了 C 到 T 的转变，导致 gln192 到 ter（Q192X）的取代。该患者的其他突变尚未确定。

.0008 甘氨酸脑病
AMT，IVS7，GA，-1

Toone 等人在一名患有甘氨酸脑病（GCE; 605899）的患者中（2000）在AMT基因内含子7的-1位置鉴定出一个新的剪接位点突变：G转变为A。该突变在3个不相关的家族中发现，并且在任何正常对照中未发现。

.0009 甘氨酸脑病
AMT，SER117LEU

Swanson 等人在来自已故男孩的细胞中，该男孩出生于无关的塞尔维亚父母，患有甘氨酸脑病（GCE；605899）（2017）在 AMT 基因中鉴定出纯合的 c.350C-T 转换（c.350C-T, NM_000481.2），导致高度保守的残基处发生 ser117 到 leu（S117L）的取代。该突变是通过 AMT 基因直接测序发现的，在 ExAC 数据库中仅以杂合状态出现过一次。体外功能表达研究表明，突变蛋白不稳定，与对照相比仅具有 9% 的残留酶活性。该患者很不寻常，因为最初报道他患有 D-甘油酸尿症（220120），该病是由 GLYCTK 基因（610516.0001）中的纯合移码突变引起的（Brandt 等人，1974 年；Sass 等人，2010 年）。患者体内甘氨酸增加被认为是继发于 GLYCTK 缺陷；然而，分子研究结果证实，该患者同时患有两种先天性代谢缺陷。斯旺森等人（2017）得出的结论是，D-甘油酸尿症不会导致甘氨酸裂解酶活性缺陷或非酮性高甘氨酸血症。