生长迟缓、智力发育受损、肌张力减退和肝病; GRIDHH

有证据表明生长迟缓、智力发育受损、肌张力减退和肝病（GRIDHH） 是由染色体 9q22 上的 IARS 基因（IARS1; 600709） 的复合杂合突变引起的。

▼ 说明

GRIDHH 是一种常染色体隐性多系统疾病，其特征是整体生长不良、智力发育受损、肌张力低下和不同程度的肝功能障碍。还可能存在癫痫发作和听力损失等其他特征（Kopajtich 等人的总结，2016）。

▼ 临床特征

科帕伊蒂奇等人（2016） 报道了 3 名不相关的患者，患有类似的多系统疾病，其特征是宫内和出生后生长迟缓，包括头围小（-3 至 -5 SD）、肌张力低下和精神运动发育迟缓，智力发育受损的严重程度各不相同。患者上次检查时的年龄分别为 18 岁、19 岁和 3 岁。一名 18 岁的德国男性受影响最严重：他有中度至重度智力障碍、无法表达言语、痉挛。脑部 MRI 显示白质变化与髓鞘形成低下一致。一名 19 岁的日本女性患有轻度智力障碍、感音神经性听力损失和多次癫痫发作得到良好控制；脑成像正常。一名 3 岁奥地利男性患有轻度发育迟缓，脑部成像正常。所有 3 名患者均存在不同程度的肝脏受累：德国患者仅有间歇性和轻度肝脏合成缺陷的生化证据，而其他 2 名患者则存在与儿童早期脂肪变性和纤维化相关的肝酶异常。3岁男孩反复发作严重肝功能障碍并伴有胆汁淤积；他还被发现携带 ABCB11 基因（603201） 杂合变异，这可能导致了肝脏表型。日本患者的肝功能和小头畸形得到改善。所有患者的成纤维细胞、肌肉或肝脏均表现出轻度线粒体复合物 I 缺陷。受影响最严重的患者还患有复杂的 IV 肌肉缺陷。所有患者均患有锌缺乏症，但通过补锌后情况有所改善；然而，在酵母或斑马鱼模型中无法证明补充锌的有益效果。患者缺锌的原因可能与慢性肝病有关。

奥伦斯坦等人（2017） 报道了一名由无亲属关系的阿拉伯父母所生的男孩，患有宫内生长迟缓、肝功能障碍和神经发育障碍。患者出现新生儿肝功能衰竭和胆汁淤积。他的脸圆得惊人，脸颊丰满，生殖器部位脂肪增多，皮肤柔软、半透明、弹性超强，关节松弛。他还有左集合系统重复、轻度双侧肾积水以及生长激素抵抗。他从 19 个月大起就开始接受生长激素治疗；4 岁时，他的体重和身长都在正常范围内，但头围比平均值低 2.5 个标准差。神经心理学评估显示轻度发育迟缓。他没有缺锌。

▼ 遗传

Kopajtich 等人报道的 GRIDHH 在家庭中的遗传模式（2016） 与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Kopajtich 等人在 3 名无关的 GRIDHH 患者中（2016） 鉴定了 IARS 基因中的复合杂合突变（600709.0001-600709.0006）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。酵母生长研究证实，每位患者均携带 1 个功能丧失等位基因和 1 个亚等位基因。

一个男孩，由无关的阿拉伯父母所生，与 GRIDHH、Orenstein 等人一起（2017） 鉴定了 IARS 基因中的复合杂合错义突变（600709.0007-600709.0008）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的表型分离。酵母互补研究表明，与之前报道的病例类似，一个等位基因导致功能受损，另一个等位基因导致功能丧失。

▼ 动物模型

科帕伊蒂奇等人（2016）发现iars在斑马鱼早期胚胎发育过程中普遍表达。它定位于原肠胚形成后的体节和发育中的大脑区域，特别是大脑、松果体和后脑的顶盖区域。斑马鱼胚胎中iars基因的吗啡啉敲低导致胚胎发育延迟，胚胎表现出大脑结构的改变和后体轴以浓度依赖性方式严重缩短。锌治疗没有导致表型拯救。