先天性肌病 13； CMYP13

先天性贝利-布洛赫肌病；MYPBB
美洲原住民肌病；NAM
先天性肌病，伴有肌病面容、脊柱侧凸和恶性高热

有证据表明先天性肌病 13（CMYP13）是由染色体 12q13 上的 STAC3 基因（615521）纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

先天性肌病-13（CMYP13），也称为贝利-布洛赫先天性肌病和美洲原住民肌病（NAM），是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为先天性无力和关节弯曲、腭裂、上睑下垂、肌病面容、身材矮小、脊柱后凸、足足畸形，以及对麻醉引起的恶性高热的易感性。北卡罗来纳州的 Lumbee 印第安部落首次报道了这种情况（Stamm 等人，2008 年总结）。

有关先天性肌病遗传异质性的讨论，请参阅 CMYP1A（117000）。

▼ 临床特征

Bailey 和 Bloch（1987）首先描述了一名 3 个月大的 Lumbee 血统美国印第安婴儿患有美洲原住民肌病，该婴儿患有多种先天性异常，包括腭裂、小颌畸形、马蹄足和关节弯曲。朗比人是奇罗印第安人、英国定居者和非裔美国人血统的混合体，起源于北卡罗来纳州中南部的朗伯河地区（Stamm 等人，2008 年）。

斯图尔特等人（1988）描述了 6 名 Lumbee 印第安儿童患有先天性虚弱、腭裂和多种骨骼异常。所有人都患有上睑下垂和脊柱后凸/脊柱侧凸。从照片来看，胸骨的结构与努南综合征（163950）中发现的结构相同。插图还展示了肌病面容。一名患者在接受腭裂修复术时出现恶性高热，另一名患者则在麻醉初期中止。斯图尔特等人（1988）指出了与 King 综合征的相似之处（参见 145600）。6人均来自同一种族；据了解，3 人有兄弟、姐妹和堂兄妹关系。所有父母都是正常的，没有已知的近亲结婚实例，尽管远亲血亲很可能存在。据说 Lumbee 印第安人的数量超过 30,000，他们的祖先被认为是沿海印第安人和英国殖民者的混合体（Berry，1963）。

斯塔姆等人（2008）报道了来自 5 个美洲原住民肌病家庭的 14 名 Lumbee 个体。所有人都有肌病面容，大多数有上睑下垂、嘴角下垂、上颚高拱或腭裂。其他畸形特征包括下斜或短睑裂、远眦和小颌畸形。患者普遍存在肌肉无力和萎缩、先天性关节挛缩、反射减弱以及足部畸形频率较高的情况。大多数人还患有口腔肌张力低下、进食不良、进行性脊柱侧弯和不同程度的限制性呼吸功能不全。其中三人在出生后第一年内死亡。四人（29%）患有恶性高热。尽管运动发育明显延迟，但所有人的认知能力均正常。肌肉活检显示，一些人存在较小的 I 型和 II 型纤维，而另一些人则存在纤维类型不成比例。

格日博夫斯基等人（2017）报道了一名 19 岁男子，其父母是无关的土耳其人，患有先天性肌病。他在新生儿期表现出肌张力低下、喂养不良、足足和一些畸形特征，如低位耳、小颌和高弓腭。30 个月大时，他开始行走，后来出现近端肌肉无力，高尔斯征阳性，深腱反射消失，脊柱侧弯明显，脚踝轻度挛缩，面部无力，轻度下垂和嘴角下垂。肌肉无力是进行性的，但他能够行走；他身材矮小。肌电图显示肌病模式，肌肉活检显示非特异性肌病改变，肌原纤维间和肌膜下脂滴增加，下肢 MRI 显示肌肉脂肪变性。肌酸激酶正常。

电报等（2017）报道了来自2个无关家庭的4名患有先天性肌病的患者。一个家庭是来自卡塔尔的近亲家庭，另一个家庭是来自波多黎各的非近亲家庭。患者有肌张力低下、身材矮小、生长迟缓、腭裂、肌病面容和脊柱后侧凸等症状。他们的运动发育迟缓，但在童年时期就能行走，并且没有认知障碍。畸形特征包括头围小、短头畸形、长脸伴双颞叶狭窄、面中部发育不全、下斜睑裂、上睑下垂、内眦赘皮、嘴角下垂、上唇张开、脊柱后凸。1 名患者患有恶性高热，2 名患者患有传导性听力损失。更多变化的特征包括呼吸功能不全、躯干短、漏斗胸以及手掌和脚底皮肤皱纹减少。一名患者在 16 岁时接受了气管切开术和饲管，但智力正常。电报等（2017）指出，这些患者的最初临床诊断包括莫比斯综合征（MBS; 157900）和 Carey-Fineman-Ziter 综合征（CFZS; 254940）。

扎哈里耶娃等人（2018）报道了 18 名贝利-布洛赫先天性肌病患者，年龄从 6 个月到 23 岁不等，来自 12 个看似无关的家庭。这些患者有非洲、中东、加勒比非洲裔、科摩罗和南美血统。所有病例均在出生时发病，临床严重程度从严重的产前/新生儿发病到轻度、缓慢进展的先天性肌病表型不等。产前检查结果包括 3 次妊娠出现羊水过多，另外 3 次妊娠出现胎动减少。大多数患者患有先天性肌张力低下和足足。6 名婴儿出现挛缩（颈部、肘部、手腕、手指或脚趾）。10 名患者出现腭裂或高腭裂。4 名患者出现低出生体重。15 名患者在出生时或婴儿期出现喂养困难。8名婴儿出生时出现不同程度的呼吸困难。所有患者都具备了至少短距离行走的能力。所有患者均有轻度至中度上肢和下肢无力，近端受累多于远端受累。均可见眼睑下垂和面部无力。7 例患者出现关节松弛，11 例患者出现脊柱侧弯、后凸或脊柱强直。8 名患者出现牙齿咬合不正、下颌突出和/或颧骨发育不全。六名儿童患有言语迟缓或构音障碍，七名儿童有听力损失。11名男性患者中，7人患有隐睾。10名患者出现全身麻醉药不良反应。在进行肌肉活检的患者中观察到肌病变化。

▼ 遗传

Stamm 等人报道的 CMYP13 在家庭中的遗传模式（2008）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

Stamm 等人通过对 5 个患有美洲原住民肌病的 Lumbee 家族进行纯合性作图（2008）在受影响个体中，在染色体 12q13.13-q14.1 标记 D12S398 和 rs3842936 之间发现了一个共同的纯合 5.6-Mb 区域。对 ITGA7（600536）、PIP5K2C、PDE1B（171891）和 MLC1SA（609930） 4 个候选基因的突变筛选未能识别致病性变化。

▼ 分子遗传学

霍斯蒂克等人（2013）对 5 个美洲原住民肌病家庭的 STAC3 基因编码区进行了测序，其中包括 5 名患病个体和 13 名未患病个体。所有受影响的个体都是错义突变纯合子（W284S；615521.0001），而所有专性携带者都是该突变杂合子。在 3 个未受影响、无关的 Lumbee 个体、13 个白人对照个体或千人基因组计划数据库中均未发现该突变。霍斯蒂克等人（2013）创造了具有 W284S 突变的斑马鱼，该突变表现出 Ca（2+）瞬变减少。相反，正常人类 STAC3 基因在突变鱼中的表达挽救了它们的表型。

Grzybowski 等人是一名 19 岁男子，父母无亲缘关系的土耳其人，患有 CMYP13（2017）鉴定了 STAC3 基因中的复合杂合突变（615521.0002 和 615521.0003）。这些突变是通过一组基因的下一代测序鉴定出来的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计突变会导致功能丧失。

2 名同胞，由来自卡塔尔的近亲父母所生，患有 CMYP13、Telegrafi 等（2017）鉴定出纯合 W284S 突变。来自波多黎各的两个具有相同表型的同胞被发现为 W284S 突变和 4 bp 缺失的复合杂合子（c.763_766delCTCT; 615521.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但报告表明 W284S 突变并不局限于美洲原住民群体。

Zaharieva 等人对来自 11 个明显无关的非美国原住民家庭的 17 名患有 Bailey-Bloch 先天性肌病的患者进行了研究（2018）鉴定了 STAC3 基因中 W84S 突变的纯合性；在另一名加勒比黑人血统的患者（PN5）中，他们鉴定出了 W84S 的复合杂合性和剪接位点突变（615521.0005）。这些突变是通过全外显子组测序或已知先天性肌病基因的靶向组测序鉴定的，并通过桑格测序证实。所有家族中的突变均随表型而分离。