ABL 原癌基因 1，非受体酪氨酸激酶； ABL1

ABELSON 鼠白血病病毒癌基因同源物 1
转化基因：癌基因 ABL
鼠白血病病毒艾贝尔森株； ABL

本条目中代表的其他实体：
ABL1/BCR 融合基因，包括
ABL1/NUP214 融合基因，包括

HGNC 批准的基因符号：ABL1

细胞遗传学位置：9q34.12 基因组坐标（GRCh38）：9:130,713,043-130,887,675（来自 NCBI）

▼ 说明

ABL1 原癌基因编码细胞质和核蛋白酪氨酸激酶，该激酶与细胞分化、细胞分裂、细胞粘附和应激反应过程有关。由染色体重排或病毒转导引起的 ABL1 改变会导致恶性转化，如慢性粒细胞白血病（CML; 608232）（Barila 和 Superti-Furga 总结，1998）。

▼ 克隆与表达

145-kD ABL 蛋白是一种非受体酪氨酸激酶。ABL 基因根据可变剪接的第一个外显子表达为 6 kb 或 7 kb mRNA 转录物。当 ABL 蛋白的 N 端区域由外显子 1a（ABL1A）编码时，该蛋白被认为定位于细胞核中，而当由外显子 1b（ABL1B）编码时，所得的 N 端甘氨酸将被肉豆蔻酰化并因此推测该蛋白质会引导至质膜（参见 Chissoe 等人的评论，1995）。

▼ 基因结构

ABL 基因包含 2 个选择性剪接的外显子，即外显子 1a 和 1b，剪接至共同的外显子 2-11。外显子 1b 是外显子 1a 的大约 200 kb 5-prime（Shtivelman 等人，1986）。

奇索等人（1995）对完整的 BCR 基因和超过 80% 的 ABL 基因进行了测序。其中包括常见的 ABL 外显子 2-11 和替代的 ABL 第一外显子，以及第一个 ABL 外显子 5-prime 的新基因以及与 BCR 第四内含子内的 EST 同源的开放解读码组。分析 BCR 和 ABL 基因区域最引人注目的观察结果之一是它们的 Alu 同源区域密度极高，分别为 38.83% 和 39.35%。这与之前根据人类基因组中大约 500,000 个 Alu 元素的估计计算出的 4% 水平形成鲜明对比。

▼ 测绘

海斯特坎普等人。Goff 等人（1982）将鼠白血病病毒 Abelson 株的人类细胞同源物分配给第 9 号染色体（1982）将小鼠同源图谱绘制在 2 号染色体上，该染色体与人类 9 号染色体具有其他同线性同源性（严格来说，“小鼠”是指啮齿类动物科 Muridae，包括大鼠和小鼠。然而，按照惯例，该术语几乎专门用于小鼠。）通过原位杂交，Trakhtenbrot 等人（1990）表明，2 号染色体上的鼠 c-abl 癌基因比辐射诱发的鼠骨髓性白血病中通常缺失的区域更靠近着丝粒。

通过原位杂交，Jhanwar 等人（1984）将 ABL 基因分配给 9q34.1，它位于产生费城染色体的 9 号染色体上的断点处。

▼ 基因功能

ABL 的 DNA 结合活性受 CDC2 介导的磷酸化调节（116940），表明 ABL 具有细胞周期功能（Kipreos 和 Wang（1990, 1992））。

Welch 和 Wang（1993）表明，核 ABL 的酪氨酸激酶活性通过与 RB1 的特异性相互作用在细胞周期中受到调节（614041）。RB1 C 末端的一个结构域与 ABL 酪氨酸激酶的 ATP 结合叶结合，导致激酶抑制。RB1-ABL 相互作用不受与 RB1 结合的病毒癌蛋白的影响。RB1 的过度磷酸化与 S 期细胞中 ABL 的释放和酪氨酸激酶的激活相关。核ABL酪氨酸激酶可以增强转录，这种活性被RB1抑制。因此，核 ABL 是一种 S 期激活的酪氨酸激酶，可能直接参与转录调节。

费勒等人（1994）将 SRC 同源结构域 SH2 和 SH3 描述为许多参与信号转导的蛋白质的分子粘合剂。他们回顾了 ABL 和 CRK（164762）的相互作用作为 SH2 和 SH3 相互作用的模型。Barila 和 Superti-Furga（1998）提供了 SH3 结构域与催化结构域以及 SH2 和催化结构域之间的连接体的分子内抑制相互作用的证据。这 3 个元件中每一个的定点突变都会激活 c-Abl。接头突变导致分子构象变化并增加 SH3 结构域与肽配体的结合。SH3 和催化结构域中 2 个带电残基的单独突变激活了 c-Abl，而在双倒数突变体中恢复了抑制作用。Barila 和 Superti-Furga（1998）提出，c-Abl 的调节剂将对其活性产生相反的影响，具体取决于它们促进或破坏这些分子内相互作用的能力。

Han 等人使用竞争实验（1997）证明了 RAS 抑制剂 RIN1（605965）富含脯氨酸的区域与 ABL 的 SH3 结构域的特异性结合。通过免疫共沉淀和激酶测定，他们证明 RIN1 的 N 末端在体外被 ABL 磷酸化。

龚等人（1999）证明，在接受癌症化疗药物顺铂治疗的细胞中，p73 蛋白（601990）的量通常会增加。然而，在无法进行错配修复且核酶c-Abl酪氨酸激酶未被顺铂激活的细胞中未观察到p73的这种诱导。顺铂和与 c-Abl 酪氨酸激酶共表达可延长 p73 的半衰期。c-Abl 激酶也增强了 p73 的细胞凋亡诱导功能。错配修复或c-Abl缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞不会上调p73，并且更能抵抗顺铂的杀伤。龚等人（1999）得出结论，c-Abl 和 p73 是错配修复依赖性细胞凋亡途径的组成部分，该途径有助于顺铂诱导的细胞毒性。阿加米等人（1999）证明 p73-α 的凋亡活性需要有功能性、具有激酶活性的 c-Abl 的存在。此外，p73 和 c-Abl 的关联是由 p73 中的 PxxP 基序和 c-Abl 的 SH3 结构域介导的。阿加米等人（1999）发现p73是c-Abl激酶的底物并且c-Abl磷酸化p73的能力通过γ-辐射显着增加。此外，p73 在体内响应电离辐射而被磷酸化。这些发现定义了涉及 p73 和 c-Abl 的促凋亡信号通路。袁等人（1999）证明 c-Abl 与细胞中的 p73 结合，通过其 SH3 结构域与 p73 的 C 端同源寡聚化结构域相互作用。在体外和暴露于电离辐射的细胞中，c-Abl 磷酸化 p73 第 99 位的酪氨酸残基。袁等人（1999）得出结论，c-Abl 刺激 p73 介导的反式激活和细胞凋亡。c-Abl 响应 DNA 损伤而对 p73 的这种调节也通过 c-Abl-p73 相互作用破坏后电离辐射诱导的细胞凋亡失败得到证明。

Cong 等人使用酵母 2 杂交筛选（2000）将 PSTPIP1（606347）鉴定为 ABL 相互作用蛋白。PSTPIP1最初被Spencer等人鉴定为PEST型蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP，例如PTP-PEST；600079）的结合蛋白（1997）。丛等人（2000）表明PSTPIP1被ABL磷酸化。ABL 无效成纤维细胞中生长因子诱导的 PSTPIP1 磷酸化减弱。PSTPIP1 能够将 ABL 桥接到 PEST 类型的 PTP。多项实验表明，PEST 型 PTP 负向调节 ABL 活性：ABL 在 PTP-PEST 缺陷细胞中过度磷酸化；通过突变体的过表达破坏 ABL-PSTPIP1-PEST 型 PTP 三元复合物，增加 ABL 磷酸酪氨酸含量；PDGF（参见 190040）诱导的 ABL 激酶激活在 PTP-PEST 缺陷细胞中延长。作者得出结论，PSTPIP1 引导的 PEST 型 PTP 对 ABL 的去磷酸化代表了一种调节 ABL 活性的新机制。

普鲁克等人（2002）报道了纯化的 ABL 体外催化活性的抑制，证明调节是该分子的固有特性。他们表明 N 端 80 个残基与蛋白质其余部分的相互作用介导自动调节。这种 N 末端“帽”是实现和维持抑制所必需的，它的缺失会将 ABL 转变为致癌蛋白，并导致 BCR-ABL 的失调。

Finn 等人在小鼠肌肉和培养的肌管细胞中（2003）表明 Abl1 和 Abl2（164690）集中在突触后神经肌肉接头处，是聚集在 agrin（103320）和 MuSK（601296）信号下游的突触后乙酰胆碱受体（AChR）的介质。作者认为 Abl 激酶影响对突触组装和重塑很重要的细胞骨架调节分子。

辛德勒等人（2000）报道了 ABL 催化结构域的晶体结构，与 STI571 的变体复合，STI571 是 ABL 的小分子抑制剂，可有效治疗慢性粒细胞性白血病。STI571 结合的关键是激酶采用非活性构象，其中位于中心的“激活环”未被磷酸化。该环的构象不同于活性蛋白激酶以及密切相关的 SRC 激酶的非活性形式。辛德勒等人（2000）得出的结论是，利用单个蛋白激酶独特的失活机制的化合物可以实现高亲和力和高特异性。

汉切尔等人（2003）发现 ABL1B 变体被磷酸酪氨酸配体激活。配体激活的 ABL 对酪氨酸激酶抑制剂 STI571（伊马替尼）特别敏感。作者表明，SRC 激酶中的 SH2 结构域磷酸化尾部相互作用在 ABL 中被 N 端肉豆蔻酰修饰与激酶结构域的分子内结合所取代。功能研究与结构分析相结合，确定了 ABL 中的肉豆蔻酰/磷酸酪氨酸开关，可调节 SH2 结构域的对接和可及性。汉切尔等人（2003）得出的结论是，这种机制为观察到的酪氨酸磷酸化蛋白对 ABL 的细胞激活以及 ABL 的细胞内流动性提供了解释，并提供了对 STI571 作用机制的见解。

纳加尔等人（2003）研究了 ABL 的晶体结构，结果表明 ABL1B 的 N 端肉豆蔻酰修饰与激酶结构域结合并诱导构象变化，从而允许 SH2 和 SH3 结构域与其对接。自抑制的 ABL 形成的组装体与失活的 SRC 激酶相似，但具有特定的差异，这解释了 STI571 抑制 ABL 催化活性的差异能力，但不抑制 SRC 的催化活性。

Musset 等人通过对正常人类精子进行免疫共沉淀分析（2012）检测到由 NADPH 氧化酶 5（NOX5; 606572）、ABL 的激活形式和质子通道 HV1（HVCN1; 611227）组成的蛋白质复合物。免疫组织化学分析揭示了这 3 种蛋白质在精子鞭毛、颈部和顶体区域的共定位。钙动员或精子暴露于佛波酯或 H2O2 会导致超氧阴离子产生，可通过添加超氧化物歧化酶（SOD1; 147450）、NOX 药理学抑制或 Ca（2+）螯合来阻断。H2O2 暴露还以 NOX5 依赖性方式增强精子活力。在表达 NOX5 的 K562 细胞中，HV1 的敲除消除了 H2O2 依赖性超氧化物的产生。穆塞特等人（2012）得出的结论是，NOX5-ABL-HV1 复合物在人类精子运动所需的活性氧的产生中发挥着重要作用。

生化特征

汉切尔等人（2005）确定了ABL的F-肌节蛋白结合域（FABD）的核磁共振（NMR）结构。FABD 形成 4 个反平行 α 螺旋的紧凑束，它们在溶液中以左手拓扑排列。在该区域发现的推定核输出信号是疏水核心的一部分，并且在完整蛋白质中没有功能。螺旋 α-III 含有负责 F-肌节蛋白结合和细胞骨架关联的关键残基。汉切尔等人（2005）得出的结论是，这些相互作用是 BCR-ABL 和 c-ABL 定位的主要决定因素。

ABL/BCR 融合基因 - 费城染色体

t（9;22）易位发生在超过 90% 的慢性粒细胞白血病（CML; 608232）、25% 至 30% 的成人和 2% 至 10% 的儿童急性淋巴细胞白血病（ALL; 613065）中，罕见病例包括急性髓性白血病。易位导致 BCR（151410）和 ABL 基因头尾融合（参见 Chissoe 等人的综述，1995）。

德克莱因等人（1982）证明ABL基因在费城染色体的形成过程中从9号染色体易位到22号染色体。这表明易位是相互的，并表明 ABL 基因在 CML 的产生中发挥作用。Collins 和 Groudine（1983）显示，K-562 中的 ABL 序列扩增了约 4 至 8 倍，K-562 是一种来自急变期 CML 患者的费城染色体阳性细胞。此外，λ轻链免疫球蛋白基因在K-562中扩增，但κ基因未显示扩增。而在 t（8;22）型伯基特淋巴瘤中，lambda 轻链基因易位至 8 号染色体，而在 CML 中它们保留在 22 号染色体上（即费城染色体上）（Selden 等，1983）。海斯特坎普等人（1983）发现 CML 9q 中的断点距离 ABL 癌基因起点仅上游 14 kb。科诺普卡等人（1985）提出的证据表明，Ph1 阳性 CML 中 ABL 癌基因的易位导致嵌合基因的产生，从而产生具有酪氨酸激酶活性的异常 Abl 蛋白。科诺普卡等人（1985）表明这种蛋白质可能在恶性转化中发挥关键作用。与 t（6;9）（p23;q34）相关的急性非淋巴细胞白血病并不伴随 ABL 癌基因的改变（Westbrook et al., 1985），尽管 9q34 处的断点位置相同，并且经常与嗜碱性粒细胞增多相关。在慢性粒细胞白血病中。

大约 10% 的急性淋巴细胞白血病患者携带 9;22 易位，该易位在细胞遗传学上与 CML 的费城染色体无法区分。克拉克等人。然而，（1987）证明，费城染色体阳性 ALL 细胞表达独特的 Abl 衍生的 185 和 180 kD 酪氨酸激酶，与 CML 的 Bcr、Abl 衍生的 P210 蛋白不同。库兹洛克等人（1987）在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病中发现了一种新的 Abl 蛋白产物。他们认为存在 Abl 激活的替代机制，并且与骨髓恶性肿瘤相反，不同的机制可能适用于人类急性淋巴细胞白血病。

伯纳德等人（1987）通过脉冲场凝胶电泳（PFGE）表明，ABL 基因的 5-prime 外显子位于其余 ABL 外显子上游至少 300 kb。非常长的内含子是慢性粒细胞白血病易位的靶标。Fainstein 等人发现，在慢性粒细胞白血病中，ABL 基因从 9 号染色体易位到 22 号染色体上的 BCR 基因中心，产生嵌合 BCR-ABL RNA，翻译成分子量 210 kD 的蛋白质（1987）发现在急性淋巴细胞白血病中，ABL 易位到 BCR 基因的 5-prime 区域。其结果是表达融合转录物，其中 BCR 的第一个外显子与第二个 ABL 外显子连接。该转录物编码 190 kD 蛋白激酶。

通过 RT/PCR，Melo 等人（1993）在 44 名 BCR-ABL 阳性 CML 患者中的 31 名细胞中以及 5 种 CML 细胞系中的 3 名中检测到了 ABL-BCR mRNA。因此，在许多患有 CML 的患者中，表达了 2 个相互融合的基因。在 34 个阳性样本中，31 个具有经典的 t（9;22）（q34;q11）易位；在 3 个样本中，没有费城和/或 9q+ 染色体。

梅洛等人（1994）得出结论，正常的 ABL 基因没有印记，并引用了解决 BCR 基因印记问题的证据，支持非印记。他们认为，他们的 ABL 数据和已发表的 BCR 数据排除了费城（Ph）染色体起源中父母偏见的可能性，并引用了观察结果，表明事实上，母本 BCR 或父本 ABL 等位基因并没有优先参与。 Ph 阳性 CML 患者 BCR-ABL 融合基因的形成，与报道的细胞遗传学证据明显矛盾（Haas 等，1992）。

奇索等人（1995）分析了来自慢性粒细胞性白血病患者的 4 个新的费城染色体易位断点和其他几个先前测序的断点，但没有发现一致的断点特征。费城染色体易位没有明确的机制。

阿里科等人（2000）回顾了 326 名患有 Ph 阳性 ALL 的儿童和年轻人的医疗记录，年龄范围为 0.4 至 19.9 岁（中位数为 8.1）。与常见类型的 ALL 不同，Ph 阳性病例预后较差。作者发现，在延长初始完全缓解方面，来自 HLA 匹配的相关供体的骨髓移植优于其他类型的移植和单独的强化化疗。

赵等人（2009）证明，刺猬通路（见 600725）的重要组成部分 Smoothened（Smo; 601500）的丢失会损害造血干细胞更新并减少 BCR-ABL1 癌蛋白对 CML 的诱导。Smo 的缺失会导致 CML 干细胞的耗竭，从而导致白血病的遗传，而持续活跃的 Smo 会增加 CML 干细胞的数量并加速疾病的进展。作为 Smo 作用的可能机制，Zhao 等人（2009）表明，细胞命运决定因子 Numb（603728）会耗尽 CML 干细胞，在缺乏 Smo 活性的情况下会增加。此外，hedgehog信号传导的药物抑制不仅会损害野生型BCR-ABL1驱动的CML的遗传，还会损害伊马替尼耐药小鼠和人类CML的生长。赵等人（2009）得出结论，hedgehog 通路活性是维持造血系统正常和肿瘤干细胞所必需的，并提出了通过针对这一重要的干细胞维持通路，可以避免与伊马替尼治疗 CML 相关的耐药性和疾病复发的可能性。。

慢性粒细胞白血病（CML; 608232）患者中 Bcr-Abl 阳性白血病干细胞（LSC）对伊马替尼治疗的耐药性可能导致疾病复发，并可能是出现耐药克隆的起源。迪尔克斯等人（2008）将 Smo 确定为 Bcr-Abl 阳性 LSC 的药物靶点。他们表明，LSC 中的 Hedgehog 信号传导是通过上调 Smo 来激活的。虽然 Smo 无效并不影响正常造血功能的长期重建，但在缺乏 Smo 表达的情况下，可再移植的 Bcr-Abl 阳性白血病的发展被消除。药理学 Smo 抑制可减少体内 LSC，并延长治疗结束后复发的时间。迪尔克斯等人（2008）假设 Smo 抑制可能是减少 CML 中 LSC 池的有效治疗策略。

Notta 等人使用异种移植和 DNA 拷贝数改变（CNA）分析人类 BCR-ABL1 淋巴细胞白血病（2011）证明，功能定义的白血病起始细胞中存在遗传多样性，并且许多诊断患者样本包含多个遗传上不同的白血病起始细胞亚克隆。通过 CNA 分析重建几个样本的亚克隆遗传祖先，证明了白血病发生的分支多克隆进化模型，而不是线性演替。对于一些患者样本，主要的诊断克隆重新填充了异种移植物，而在其他样本中，它被次要的亚克隆击败。使用主要诊断克隆进行重建与异种移植物中更具侵袭性的生长特性、CDKN2A（600160）和 CDKN2B（600431）的缺失以及患者预后较差的趋势相关。诺塔等人（2011）得出的结论是，他们的发现将克隆多样性与白血病起始细胞功能联系起来，并强调了开发根除所有肿瘤内亚克隆的疗法的重要性。

酪氨酸激酶抑制剂

由于酪氨酸激酶活性对于 BCR-ABL 的转化功能至关重要，Druker 等人（2001）推断激酶抑制剂可能是 CML 的有效治疗方法。他们发现酪氨酸激酶抑制剂 STI571 具有良好的耐受性，并且对于标准化疗失败的 CML 患者具有显着的抗白血病活性。这一经验证明了根据人类癌症中存在的特定分子异常开发抗癌药物的潜力。

德鲁克等人（2001）发现 STI571 具有良好的耐受性，并且在 CML 急变期和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病中具有显着活性。ALL 组的反应不太令人满意。Goldman 和 Melo（2001）还说明了 STI571 可能的作用模式。

伊马替尼（格列卫，诺华，巴塞尔，瑞士），原名STI571，于2001年5月被美国食品和药物管理局批准用于治疗干扰素治疗难治性的CML，并于2002年2月被批准用于治疗胃肠道间质瘤（606764），这可能是由 KIT 基因（164920）突变引起的（Savage 和 Antman，2002）。在这两种情况下，该药物都充当特定蛋白酪氨酸激酶的抑制剂。

ABL/NUP214融合基因

在 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL；参见 613065）中，已知转录因子会因染色体易位而失调，但蛋白酪氨酸激酶的突变很少被发现。格劳克斯等人（2004）描述了 90 名 T-ALL 患者中的 5 名（5.6%）存在 ABL1 染色体外（附加体）扩增。传统的细胞遗传学无法检测到这种畸变，这种附加体是亚微观的染色体外元素（Maurer 等人，1987）。在双微（demin）染色体上也观察到癌基因的染色体外扩增，这通过标准细胞遗传学可见（Hahn，1993）。分子分析将扩增子描绘为来自 9q34 条带的 500 kb 区域，包含癌基因 ABL1 和 NUP214（114350）。格劳克斯等人（2004）报道了一种先前未描述的癌症中酪氨酸激酶激活机制：附加体的形成导致 ABL1 和 NUP214 之间的融合。他们在 5 个 ABL1 扩增个体、另外 85 个 T-ALL 个体中的 5 个（5.8%）以及 22 个 T-ALL 细胞系中的 3 个个体中检测到了 ABL1/NUP214 转录本。发现组成型磷酸化酪氨酸激酶 ABL1/NUP214 对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼敏感。发现反复出现的隐性 ABL1/NUP214 重排与 HOX11（186770）和 HOX11L2（604640）表达增加以及 CDKN2A（600160）缺失相关，这与 T-ALL 的多步骤发病机制一致。

▼ 细胞遗传学

在费城易位病例中发现了衍生的 9 号染色体（9q+）上的大量缺失。亨特利等人（2001）进行了研究以确定缺失是在疾病进展期间还是在原始易位时出现。采用荧光原位杂交分析评估了 253 名 CML 患者的缺失状态。他们发现，在诊断时和疾病进展后，缺失频率相似，但在具有变异 Ph 易位的患者中，缺失频率显着增加。在有缺失的患者中，所有费城染色体阳性中期都携带缺失。删除状态似乎具有预后意义，因为有和没有删除的患者的中位生存期分别为 38 个月和 88 个月（p = 0.0001）。

▼ 分子遗传学

先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合症

Wang 等人在来自 4 个患有先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合征（CHDSKM；617602）家庭的 6 名患者中（2017）鉴定了 ABL1 基因错义突变的杂合性：来自 3 个无关家族的 5 名患者为 Y245C 取代杂合（189980.0007），其余患者携带杂合 A356T 变异（189980.0008）。作者表示，在这些具有种系 ABL1 变异的患者中没有检测到恶性肿瘤。他们还指出，在暴露于选择性酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼的胎儿和具有体质 ABL1 变异的患者中观察到的先天性畸形有相似之处。

Chen 等人通过对 6 名无关的 CHDSKM 患者进行外显子组测序（2020）在 ABL1 基因中发现了 4 个从头错义突变（189980.0008-189980.0011）。功能分析表明，错义变异导致 ABL1 激酶活性增加。

对酪氨酸激酶抑制剂的耐药性

Abl 酪氨酸激酶抑制剂 STI571 治疗 CML 的临床研究表明，许多晚期疾病患者最初有反应，但随后复发。通过对临床材料进行生化和分子分析，Gorre 等人（2001）发现在所有检查的病例中耐药性与 BCR-ABL 信号转导的重新激活有关。在 9 名患者中，有 6 名患者的耐药性与 Abl 激酶结构域苏氨酸残基中的单个氨基酸取代有关，已知该氨基酸取代可与药物形成关键的氢键（T315I；189980.0001）。这种取代足以在重构实验中赋予 STI571 抗性。在 3 名患者中，耐药性与进行性 BCR-ABL 基因扩增有关。戈尔等人（2001）得出的结论是，他们的研究提供了证据，证明遗传复杂的癌症仍然依赖于最初的致癌事件，并提出了识别 STI571 耐药抑制剂的策略。

冯·布布诺夫等人（2002）在 8 名 Ph 阳性且患有 CML 或 ALL 的 STI571 耐药患者中，有 7 名鉴定出 BCR-ABL 激酶结构域中的 5 个不同点突变（参见，例如 189980.0002-189980.0004）。在这项前瞻性研究中，分析是在 STI571 治疗前和复发时进行的。

罗氏-莱斯蒂安等人（2002）表明，在某些 STI571 耐药病例中，ABL 突变（参见，例如 189980.0005；189980.0006）在药物治疗之前就已产生，可能是 CML 过程中的继发突变事件。药物治疗可能导致克隆选择。

阿扎姆等人（2003）指出，对 STI571 化疗后复发的患者的 BCR-ABL 基因进行测序，揭示了一组有限的介导耐药性的激酶结构域突变。为了对赋予 STI571 耐药性的氨基酸取代进行更全面的调查，他们对随机诱变的 BCR-ABL 进行了体外筛选，并恢复了先前在患者和许多其他人中发现的所有主要突变，这些突变阐明了获得性耐药的新机制。结构模型表明，一类新的变体通过变构作用破坏 STI571 优先结合的 ABL 激酶的自抑制构象的稳定性。作者得出的结论是，这种筛选策略是一种范式，适用于越来越多的靶向抗癌药物，并提供了一种预测可能出现临床问题的耐药氨基酸取代的方法。

Goldman 和 Melo（2003）列出了 19 种与 CML 和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病患者的伊马替尼耐药相关的突变。他们还给出了每种突变情况下的拟议耐药机制（参见，例如189980.0004-189980.0005）。

CML 向 ALL 的转变

费城染色体是慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病的一个亚型的典型病变。为了定义与 BCR-ABL1 协同诱导 ALL 的致癌病变，Mullighan 等人（2008）对 304 名 ALL 患者的诊断性白血病样本进行了全基因组分析，其中包括 43 例 BCR-ABL1 B 祖细胞 ALL 和 23 例 CML 病例。编码转录因子 Ikaros（603023）的 IKZF1 在 83.7% 的 BCR-ABL1 ALL 中被删除，但在慢性期 CML 中没有删除。IKZF1 的缺失也被确定为 CML 转化为 ALL（淋巴母细胞危象）时的获得性病变。IKZF1 缺失导致单倍体不足、显性失活 Ikaros 亚型表达或 Ikaros 表达完全丧失。IKZF1 缺失断点的测序表明异常 RAG 介导的重组（参见 179615）是造成缺失的原因。穆里根等人（2008）得出结论，导致 Ikaros 功能丧失的基因损伤是 BCR-ABL1 ALL 发展的重要事件。

▼ 动物模型

斯科特等人（1991）在小鼠中表明Abl基因可引起类似于Bcr/Abl融合基因引起的血液恶性肿瘤，但又有所不同。

泰布勒维奇等人（1991）和施瓦茨伯格等人（1991）发现，在转基因小鼠中，c-abl 基因被破坏，当纯合时，会导致出生后 1 至 2 周的矮小和死亡。许多人表现出胸腺和脾脏萎缩以及T细胞和B细胞淋巴细胞减少。许多人的眼睛过早睁开，眼睛出现疤痕并逐渐浑浊，头部缩短（Schwartzberg et al., 1991）。

ABL 非受体酪氨酸激酶参与哺乳动物发育的许多方面。它广泛表达，并且在成人的透明软骨、新生小鼠的骨组织以及胎儿软骨内骨化部位的成骨细胞和相关的新血管系统中发现高水平表达。Abl 基因突变的纯合小鼠表现出围产期死亡率增加、生育能力降低、颅骨缩短以及骨髓 B 细胞成熟缺陷（Schwartzberg 等，1991；Tybulewicz 等，1991）。李等人（2000）证明 Abl -/- 小鼠也患有骨质疏松症。突变小鼠的长骨含有更薄的皮质骨和减少的骨小梁体积。骨质疏松表型并不是由于骨转换加速（破骨细胞的数量和活性与对照同窝仔鼠相似），而是由于成骨细胞功能失调所致。此外，突变动物体内矿物质的沉积率也降低了。通过碱性磷酸酶的表达、编码骨钙素（112260）的 mRNA 的诱导和矿物质沉积来测量，来自基质和颅骨外植体的成骨细胞在体外显示出延迟成熟。

▼ 历史

Heisterkamp 和 Groffen（2002）对费城染色体分子遗传学的历史提供了个人观点。他们特别描述了 de Klein 等人的方式（1982）通过报道 ABL 基因从 9 号染色体易位到 22 号染色体，撰写了 Ph 染色体分子基础故事的第一章。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 白血病，费城染色体阳性，对伊马替尼
ABL1、THR315ILE耐药

戈尔等人（2001）报道了在 9 名 Ph 阳性且伊马替尼耐药的晚期白血病患者中，有 6 名患者中，编码 BCR-ABL 融合产物的 ABL 激酶结构域的 ATP 结合位点的区域发生了 944C-T 转变。。该突变导致 thr315 替换为 ile（T315I）。Thr315 与伊马替尼的仲氨基形成重要的氢键（Schindler et al., 2000），表明该突变可能是伊马替尼耐药的主要原因。

佩莫夫斯卡等人（2015）将离体患者细胞的全面药物敏感性和耐药性分析与结构分析相结合，建立 VEGF 受体（VEGFR; 191306）酪氨酸激酶抑制剂阿西替尼作为 T315I 突变 BCR-ABL1 驱动的白血病的选择性和有效抑制剂。阿西替尼通过以突变选择性结合模式与 ABL1（T315I）的活性形式结合，在生化和细胞水平上有效抑制 BCR-ABL1（T315I）。这些发现表明，T315I 突变改变了激酶的构象平衡，有利于活性（DFG-in） A 环构象，从而与阿西替尼具有更佳的结合相互作用。使用阿西替尼治疗 T315I 慢性粒细胞白血病患者导致骨髓中 T315I 阳性细胞迅速减少。佩莫夫斯卡等人（2015）得出的结论是，他们的研究结果证明了一个意想不到的机会，可以将阿西替尼（一种被批准用于肾癌的抗血管生成药物）重新用作 ABL1 看门人突变耐药性白血病患者的抑制剂。

.0002 白血病，费城染色体阳性，对伊马替尼
ABL1、GLU255VAL耐药

von Bubnoff 等人在一位患有急性淋巴细胞白血病（见 159555）的患者中，费城染色体呈阳性，并且在治疗 34 周后对伊马替尼治疗产生耐药性（2002）鉴定出 ABL1 基因中的 911A-T 颠换，导致 glu255-to-val（E255V）突变，这在之前已有报道。

.0003 白血病，费城染色体阳性，对伊马替尼
ABL1、GLU255LYS耐药

von Bubnoff 等人在一名患有慢性粒细胞白血病（608232）和淋巴母细胞危象的患者以及一例急性淋巴细胞白血病（ALL；参见 159555）病例中，两者均为费城染色体阳性并接受伊马替尼治疗（2002）鉴定出 ABL1 基因中的 910G-A 转变，导致 glu255 到 lys（E255K）突变，这在之前已有报道。

在欧洲两份报告中，共涉及 44 名 STI571 耐药患者，没有检测到 thr315 至 ile 突变（189980.0001），但发现了 2 个影响 glu255 的突变。一名患者发生了 glu255 到 lys 的取代，一名患者发生了 glu255 到 val 的取代（189980.0002），分别是由 G 到 A 和 A 到 T 碱基变化引起的（Hochhaus 等，2001；Barthe等人（2001、2002））。

霍夫曼等人（2003）进行了研究，以确定因 E255K 突变而产生耐药性的费城染色体阳性 ALL 患者在 STI571 治疗前是否已经携带此亚克隆。他们首次在费城染色体阳性 ALL 患者的 STI571 初治白血病病例中发现了 E255K 突变。在治疗前，这种突变存在于白血病细胞的一个非常小的亚群中。

.0004 白血病，费城染色体阳性，对伊马替尼
ABL1、TYR253HIS耐药

在患有双表型疾病（骨髓和淋巴表面标记物均表达）的急性白血病病例和急性淋巴细胞白血病病例（见 159555）中，费城染色体均呈阳性并接受伊马替尼治疗，von Bubnoff 等人（2002）鉴定了 ABL 基因中的 904T-C 转变，导致 BCR-ABL 的 ATP 结合位点和激活环中出现 tyr253 到 his（Y253H）突变。

.0005 慢性粒细胞白血病，费城染色体阳性，伊马替尼
ABL1、PHE311LEU耐药

罗氏-莱斯蒂安等人（2002）在 BCR-ABL 融合基因的 ABL 结构域中发现 phe311-to-leu（F311L）突变与慢性粒细胞白血病对伊马替尼治疗的耐药性相关（608232）。该突变是在治疗开始前发现的，并且在治疗期间通过等位基因特异性寡核苷酸（ASO）-PCR检测到突变细胞的比例增加，强烈表明克隆选择。FISH 未检测到 BCR-ABL 基因扩增。有人认为这是 CML 治疗前发生的第二个突变事件。

.0006 慢性粒细胞白血病，费城染色体阳性，对伊马替尼
ABL1、MET351THR耐药

罗氏-莱斯蒂安等人（2002）在伊马替尼治疗前发现 BCR-ABL 融合基因的 ABL 成分中发生了 met351 至 thr（M351T）替换，并观察到 CML 治疗期间突变细胞比例增加（608232）。

.0007 先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合征
ABL1，TYR245CYS

来自 3 个不相关家庭的 5 名患有先天性心脏缺陷和骨骼畸形的患者（CHDSKM; 617602），其中包括一对非裔美国人父女、一对欧洲白人父女以及一名欧洲白人和美洲原住民混血的 5 岁男孩血统，王等人（2017）鉴定了 ABL1 基因中 c.734A-G 转变（c.734A-G, NM_007313.2）的杂合性，导致高度保守残基处的 tyr245 至 cys（Y245C）取代。该残基是自磷酸化诱导的 ABL1 内在激酶活性激活所需的 2 个酪氨酸残基之一，存在于两种 ABL1 异构体中，对应于异构体 1a 中的 Y226。该变异在 3 个家族中随疾病分离，并显示在其中 2 个家族中从头出现。作者指出，一位拒绝参加研究的类似受影响的先证者也是 Y245C 突变的杂合子，而 ExAC 数据库中未发现该突变。瞬时转染的 HEK293T 细胞的免疫印迹分析显示 Y245C 变体的磷酸化增加，表明 ABL1 激酶活性增加。

.0008 先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合征
ABL1、ALA356THR

Wang 等人对一名患有先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合征（CHDSKM；617602）的 1 岁阿拉伯男孩进行了研究（2017）鉴定了 ABL1 基因中从头 c.1066G-A 转变（c.1066G-A, NM_007313.2）的杂合性，导致在高度保守的残基处发生 ala356 至 thr（A356T）取代ABL1 激酶结构域的肉豆蔻酰结合位点。该残基存在于两种 ABL1 同工型中，并且对应于同工型 1a 中的 A337。瞬时转染的 HEK293T 细胞的免疫印迹分析显示，两种亚型中突变体的磷酸化增加，表明 ABL1 激酶活性增加。

Chen 等人在 3 名患有 CHDSKM 的无关患者（患者 4、5 和 6）中进行了研究（2020）鉴定了 ABL1 基因中 A356T 突变的杂合性，该突变在所有 3 个先证者中从头出现。瞬时转染的 HEK293T 细胞中的功能分析表明，与野生型蛋白相比，A356T 突变体的过度表达导致总体磷酸酪氨酸水平增加以及 ABL1 本身的自磷酸化增加。

.0009 先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合征
ABL1、THR136MET

Chen 等人对一名患有先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合征（CHDSKM; 617602）的 3 岁白人女孩（患者 1）进行了研究（2020）鉴定了 ABL1 基因中从头 c.407C-T 转换（c.407C-T, NM_007313.2）的杂合性，导致高度保守的残基处发生 thr136 至met（T136M）取代。瞬时转染的 HEK293T 细胞中的功能分析表明，与野生型蛋白相比，T136M 突变体的过度表达导致总体磷酸酪氨酸水平增加以及 ABL1 本身的自磷酸化增加。

.0010 先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合征
ABL1、PRO249LEU

Chen 等人对一名患有先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合征（CHDSKM; 617602）的 2 岁印度女孩（患者 2）进行了研究（2020）鉴定了 ABL1 基因中从头 c.746C-T 转变（c.746C-T, NM_007313.2）的杂合性，导致高度保守残基处的 pro249 到 leu（P249L）取代。瞬时转染的 HEK293T 细胞中的功能分析表明，与野生型蛋白相比，P249L 突变体的过度表达导致总体磷酸酪氨酸水平增加以及 ABL1 本身的自磷酸化增加。

.0011 先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合征
ABL1、VAL525MET 和 GLY530ARG

Chen 等人对一名患有先天性心脏缺陷和骨骼畸形综合征（CHDSKM; 617602）的 30 岁荷兰男子（患者 3）进行了研究（2020）鉴定了 2 个从头 ABL1 顺式变体的杂合性：c.1573G-A 转换（c.1573G-A，NM_007313.2），导致高度保守残基处的 val525 到met（V525M）取代，以及 c.1588G-C 颠换，导致 gly530 至 arg（G530R）取代。瞬时转染的 HEK293T 细胞中的功能分析表明，与野生型蛋白相比，V525M 突变体的过度表达导致总体磷酸酪氨酸水平增加以及 ABL1 本身的自磷酸化增加。由于 G530R 变体在实验环境中不会增加 ABL1 激酶活性，因此作者认为 V525M 变体可能是该患者患病的原因。