软骨发育不全，IA 型； ACG1A

软骨发育不全，休斯顿-哈里斯型

有证据表明 IA 型软骨发育不全（ACG1A） 是由染色体 14q32 上 TRIP11 基因（604505） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

软骨形成一词被用来描述人类最严重的软骨发育不良，在出生前或出生后不久总是致命的。I 型软骨发育不全是一种严重的软骨营养不良，其放射学特征为腰椎骨化不足，骶骨、耻骨和坐骨骨化缺失，临床表现为死产或过早死亡（Maroteaux 和 Lamy，1968；Langer 等，1969）。除了严重的小颅骨外，由于软组织明显水肿，颅骨也过大。

软骨发育不全的分类

软骨发生传统上分为两种类型：I型（Parenti-Fraccaro）和II型（Langer-Saldino）。博罗霍维茨等人（1988） 建议 Parenti-Fraccaro I 型软骨发育不全应分为 2 种不同的疾病：IA 型，对应于 Houston 等人最初发表的病例（1972）和哈里斯等人（1972） 和 IB 型（600972），对应于 Fraccaro（1952） 最初发布的案例。Borochowitz 等人对 Parenti（1936） 报告的案例进行分析（1988）建议诊断为II型软骨发育不全，即Langer-Saldino型（200610）。IA 型将被归类为致死性软骨发育不全，休斯顿-哈里斯型；IB型，致死性软骨发育不全，Fraccaro型；和II型，致死性软骨发育不全-软骨发育不全，Langer-Saldino型。Superti-Furga（1996）建议，软骨发生应与 II 型软骨发生分开考虑，因为其表型可能要温和得多。

软骨发育的遗传异质性

IB 型软骨发育不全（ACG1B；600972）由 DTDST 基因（606718）突变引起，II 型软骨发育不全（ACG2；200610）由 COL2A1 基因（120140）突变引起。

▼ 临床特征

休斯顿等人（1972） 描述了加拿大萨斯喀彻温省的一个家庭，其中 10 名同胞中有 4 名被诊断患有软骨发育不全。两人死产，两人出生后不久死亡。软骨性胸骨或椎体内未发现骨组织或造血骨髓。

维德曼等人（1974） 指出区分软骨发育不全和低磷酸酯酶症的重要性（241500）。

史密斯等人（1981） 报告了 3 名受影响的同胞，其中第三名是在子宫内诊断的。

博罗霍维茨等人（1988） 研究了 17 例先前诊断为 I 型软骨发育不全的病例的临床、放射学和形态学特征。在放射学分析中，根据是否存在肋骨骨折以及椎弓根、坐骨骨化，将患者分为 2 组不同的患者和腓骨。软骨形态的显微镜研究显示出两种与放射学分组直接相关的不同模式：一组具有带有包涵体的圆形空泡软骨细胞，另一组在软骨细胞周围具有胶原环。

瓦内加斯等人（2018） 报道了一名非近亲哥伦比亚父母所生的男婴，在妊娠 28 周时被诊断出患有 ACG1A，并在出生后不久死亡。尸检结果包括头颅畸形、脑回扁平、鼻梁发育不良、颈部和躯干短、四肢短而弓形、马蹄内翻足和肺部发育不良。放射线检查显示颅骨和椎体矿化不足，骶骨未骨化，胸部发育不全，肋骨明显短而呈串珠状，末端呈喇叭形和带刺。胸骨和股骨组织检查显示骨和粘液软骨基质细胞过多；细胞质内含物被描述为“空泡软骨细胞”。

▼ 分子遗传学

斯密茨等人（2010） 注意到 Trip11（604505） 缺失小鼠和 ACG1A 患者的骨骼和细胞表型之间的相似性，包括放射照相上缺乏椎体和颅骨骨化，组织学分析中缺乏增殖软骨细胞的有组织的柱状区，表达减少免疫组织化学分析显示 COL10A1（120110） 的变化，电子显微镜显示软骨细胞内质网池的扩张。斯密茨等人（2010） 分析了 10 名不相关的 ACG1A 患者的 TRIP11 基因，并在所有 10 名患者中鉴定出纯合或复合杂合的功能丧失突变（参见例如 604505.0001-604505.0004）。

Vanegas 等人在一名哥伦比亚非近亲父母出生的男婴中携带 ACG1A（2018） 鉴定了 TRIP11 基因中的复合杂合移码突变（604505.0010 和 604505.0013）。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与表型分离。

▼ 历史

几种不同的疾病被称为软骨发育不良，其中 2 种是 Grebe（1952） 描述的严重四肢疾病，现在称为 Grebe 发育不良（200700），以及一种致命的新生儿软骨发育不良，已被发现由至少 2 种不同的疾病。过去，OMIM 将鷉鷉发育不良称为 II 型软骨发育不良，将致命的新生儿软骨发育不良称为 IA 型和 IB 型（200610）。斯普兰格等人（1974） 将致命的新生儿软骨发育不良称为“I”型和“II”型（200600）”，这一术语已被广泛接受，因此在此使用。