结节性硬化症1； TSC1

结节性硬化症；TSC
晚香玉硬化症；TS

结节性硬化症 1（TSC1）是由染色体 9q34 上的 TSC1 基因（605284）杂合突变引起的。TSC1 基因的产物被称为“错构蛋白”。

▼ 说明

结节性硬化症（TSC）是一种常染色体显性多系统疾病，其特征是多个器官系统中出现错构瘤，包括大脑、皮肤、心脏、肾脏和肺。中枢神经系统表现包括癫痫、学习困难、行为问题和自闭症。肾脏病变（通常是血管平滑肌脂肪瘤）可导致继发于出血或健康肾组织受压和替代的临床问题，从而导致肾功能衰竭。患者还可能出现肾囊肿和肾细胞癌。肺淋巴管平滑肌瘤病可在肺部发生。皮肤病变包括黑色素斑、面部血管纤维瘤和结缔组织痣斑。临床范围广泛，一些患者可能只有轻微症状，但没有神经功能障碍（Crino 等人，2006 年和 Curatolo 等人，2008 年评论）。

结节性硬化症的遗传异质性

另请参见结节性硬化症-2（613254），它是由染色体 16p13 上的 TSC2 基因（191092）突变引起的。

大约 10% 至 30% 的结节性硬化症病例是由 TSC1 基因突变引起的：由 TSC2 基因突变引起的病例频率始终较高。TSC2 突变与更严重的疾病相关（Crino 等人，2006）（参见基因型/表型相关性部分）。

▼ 临床特征

皮肤表现

菲茨帕特里克等人（1968）描述了结节性硬化症患者身上出现形状像山梣树叶的白色斑疹。白色斑疹仅在伍德灯下才可见，大多数情况下在出生时就存在，因此可以进行早期诊断。

Teplick（1969）指出，“皮脂腺瘤”，更好地称为面部血管纤维瘤（Gorlin，1981），存在于大约一半的结节性硬化症患者中。Teplick（1969）描述了一名智力正常的 53 岁女性，其骨和肺部病变被误解为结节病。邦迪等人（1970）描述了一位父亲和 3 名患有结节性硬化症但没有皮脂腺瘤的孩子。

韦伯等人（1996）在 131 名患有结节性硬化症的英国患者中发现了 126 名皮肤异常。80 名患者发现黑色素减少性斑疹；其中 32 人有超过 5 个此类斑点。大多数斑疹从出生起就很明显，但有些斑疹在成年后消退。鲨鱼皮斑和面部血管纤维瘤出现在 14 岁之前，并且其发生频率在青春期后患者中保持恒定（鲨鱼皮斑为 54% 至 55%，血管纤维瘤为 81% 至 88%）。指甲纤维瘤的发生率随着年龄的增长而增加：5岁以下儿童中未发现指甲纤维瘤，5至14岁儿童中23%发现指甲纤维瘤，30岁以上患者中88%明显。

McGrae 和 Hashimoto（1996）描述了一名以单侧面部血管纤维瘤形式出现节段性结节性硬化症的患者，并认为这是由合子后突变引起的。

肾脏表现

Anderson 和 Tannen（1969）指出，结节性硬化症的肾脏病变是血管平滑肌脂肪瘤，可能与多囊肾病混淆（PKD; 173900）。

Norio（1981）观察到患有结节性硬化症的婴儿有巨大的囊性肾脏。有些人患有严重高血压。大囊肿的有袋手术似乎是有益的。囊肿内壁的上皮看起来以体液或分泌方式“活跃”。

格雷瑟等人（1987）描述了一名患有结节性硬化症的 20 个月大儿童的肾母细胞瘤（194070）。然而，这种疾病中的肾母细胞瘤似乎很少见，而血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿则很常见。

范巴尔等人（1989）在 38 名已证实患有结节性硬化症的患者中发现了 23 名肾血管平滑肌脂肪瘤。多重性和双侧定位是结节性硬化症病例与孤立性（通常是孤立性）血管平滑肌脂肪瘤之间的重要区别。一名结节性硬化症患者的父母之一患有小型肾血管平滑肌脂肪瘤，但没有结节性硬化症的迹象，这表明肾血管平滑肌脂肪瘤可能是结节性硬化症的“形式障碍”。

桑普森等人（1995）描述了 2 名结节性硬化症姐妹的多灶性肾细胞癌（RCC）以及血管平滑肌脂肪瘤和肾囊肿。一位姐妹是一位 35 岁的 3 个孩子的母亲，她在 27 岁时被诊断出结节性硬化症，当时她的家人因一位患有癫痫的表弟被诊断出结节性硬化症而接受调查。连锁研究提供了与 9 号染色体（TSC1）连锁的证据。作者指出，在 Eker 大鼠动物模型中，影响 16 号染色体 TSC2 基因（191092）的种系突变与作为常染色体显性性状的多灶性肾细胞癌的遗传相关。然而，桑普森等人报道的家庭（1995）似乎是 TSC1 基因具有类似作用的第一个例子。

库克等人（1996）回顾了 139 名 TSC 患者，这些患者没有出现肾脏症状，但已接受肾脏超声检查。85 名患者（61%）发现肾脏病变。40 名患者仅患有血管平滑肌脂肪瘤，17 名患者仅患有囊肿；28 人同时患有血管平滑肌脂肪瘤和囊肿。91% 的患者为多发性血管平滑肌脂肪瘤，84% 的患者为双侧血管平滑肌脂肪瘤。血管平滑肌脂肪瘤的发病率随着年龄的增长而增加，但肾囊肿的发病率似乎与年龄无关。在 5 岁以下的儿童中，囊肿是更常见的病变。3名患者发现肾癌。

中枢神经系统表现

马歇尔等人（1959）描述了 2 个患有结节性硬化症的受影响家庭的脑肿瘤。一个家庭发现了第三脑室室管膜瘤，第二个家庭的一位母亲和她16岁的儿子发现了第三脑室星形细胞瘤。1932 年，哈维·库欣（Harvey Cushing）切除了母亲的脑肿瘤。1959 年，患者仍然活着，没有复发的迹象。

德莱昂等人（1988）描述了 3 名患有结节性硬化症的婴儿的嗅觉错构瘤，其中 2 名是新生儿。他们认为，心脏和嗅觉错构瘤可能是婴儿结节性硬化症的特殊特征。嗅觉受累并不奇怪，因为错构瘤似乎起源于室管膜下生发层。

结节性硬化症患者儿童脑肿瘤的发病率在 5% 到 14% 之间（Pascual-Castroviejo 等，1995）。其中90%以上的肿瘤是室管膜下巨细胞星形细胞瘤。巨细胞星形细胞瘤最常见的位置是视网膜和侧脑室边缘，特别是门罗孔区域。帕斯夸尔-卡斯特罗维霍等人（1995）报道了一名 23 岁患者，其视网膜和门罗孔区域均患有巨细胞星形细胞瘤。

罗特等人（2002）描述了 3 名 TS 儿童，年龄为 16 个月至 6 ，MRI 显示囊肿样脑部病变达 2 厘米。van Tassel 等人在 TS 患者的白质中发现了较小的囊肿样病变（1997）和格里菲斯等人（1998）。

希尔兹等人（2005）报道了 4 名结节性硬化症患者的临床病程和组织病理学结果，每名患者均出现乳头旁星形细胞错构瘤进行性生长，导致继发性视网膜脱离和新生血管性青光眼，需要对受影响的眼睛进行摘除。

心脏表现

弗雷康等人（1971）报道了一名 3 岁男孩因主动脉瘤破裂而死亡，Larbre 等人（1971）描述了一名 2.5 岁男孩的升主动脉破裂。

Harding 和 Pagon（1990）得出结论，51% 到 86% 的心脏横纹肌瘤与结节性硬化症相关。Kandt 等人报道了心脏横纹肌瘤导致的脑栓塞和可能的肾栓塞（1985）。杉田等人（1985）表明，出生后 1 周内通过计算机辅助颅骨断层扫描可能会发现颅内钙化。

杂志等人（1986）记录了通过常规超声检查发现心脏肿瘤（横纹肌瘤）来诊断家族性结节性硬化症的奇妙经历。父母双方、较早出生的妹妹或外祖母都没有患有 TS 的证据，但一位姨妈患有精神缺陷，伴有癫痫发作、大量色素脱失、背部有鲨鱼皮斑。母亲的祖母在切除星形细胞瘤型脑肿瘤后去世，享年 67 岁。胎儿没有发现肾肿瘤的迹象。通常的经验是，横纹肌瘤是先天性的，而肾肿瘤仅在生命后期才发生，并且在产前或新生儿期的超声检查中从未发现。

史密斯等人（1989）从超声心动图研究中得出结论，结节性硬化症中的心脏横纹肌瘤往往会在婴儿早期消退，在整个童年时期保持相同的大小，然后在青春期再次消退。他们表示，“患有结节性硬化症的小婴儿的肿瘤患病率可能远高于 50%。” 由于这个年龄通常不存在结节性硬化症的其他症状，因此超声心动图可能是婴儿早期最有用的单一诊断测试。

博西等人（1996）报告了对来自 3 个儿科心脏病中心的 33 名患有心脏横纹肌瘤的儿童进行的回顾性研究的结果。33 名患者中有 30 名患有结节性硬化症。23 例病例中有 21 例在 1 岁前检测出心脏横纹肌瘤，在 33 例病例中，有 11 例在 1 个月前诊断出。19 名患者出现心脏症状。13 人发现心律失常。6 人记录了 Wolff-Parkinson-White 综合征（WPW; 194200），其中 4 人出现阵发性心律失常。5 名患者出现阻塞或反流现象，其中 2 名患者被证明需要手术切除。除右心房有 1 个肿块外，所有 77 个肿瘤均位于心室某处，包括房室瓣水平。由于大多数肿瘤块会自然消退，因此首先应进行对症治疗，而在危及生命的情况下则需要进行手术切除，正如 33 名患者中的 2 名所记录的那样。

鲁杰里等人（1997）描绘了心脏横纹肌瘤，他们认为这是导致 3 名患有严重结节性硬化症同胞过早死亡的原因。他们指出，患有心脏横纹肌瘤（作为 TSC 的一部分）的患者的死亡率与没有 TSC 的心脏肿块患者的死亡率不同。超过80%的TSC患者在出生时就表现出心脏横纹肌瘤，但在婴儿期没有症状且肿瘤消退，而在没有其他TSC体征的情况下，横纹肌瘤往往表现为较大的腔内肿瘤，预后较差。尸检病例显示肝脏和脾脏受累，并且与横纹肌瘤一样，一些肝细胞看起来像“蜘蛛细胞”。奇异的肝细胞让人想起大脑、心脏和脾脏的病变（Grasso et al., 1982）。

奥卡拉汉等人（1998）确定了 10 名同时诊断为 WPW 综合征和结节性硬化症的患者。WPW 发病较早，第一年诊断出 9 例。10 例中有 8 例为男性。8 例该综合征与室上性心动过速相关，9 例与心脏横纹肌瘤相关。一名儿童因横纹肌瘤阻塞左心室流出道继发的心力衰竭而死亡。9 名幸存者中有 5 名在后续行动中表现出 WPW 的解决。通过表面心电图定位 9 名患者的旁路：6 名儿童有左侧径路，3 名儿童有右侧径路。

牙齿表现

Lygidakis 和 Lindenbaum（1987）在 71% 的典型 TS 患者和 10 个“非典型”病例中观察到存在多个牙釉质凹坑（牙釉质凹坑发育不全）。典型 TS 患者的一位父母和一半同胞被发现有多个牙釉质凹陷，但没有其他 TS 迹象。

桑普森等人（1992）报道，在 23 名恒牙患者中，11 名（48%）显示出多个牙釉质凹坑（平均 4.6 个凹坑，范围 3-9），但 6 名乳牙患者中没有发现。在 563 名对照者中，有 5 名（0.88%）发现了类似的凹陷性牙釉质发育不全。韦伯等人。Sampson 等人（1994）指出，由于结节性硬化症以外的原因而导致智力障碍的儿童比正常对照者有更高的牙坑发生率（1992）。

弗拉纳根等人（1997）研究了 10 名患有结节性硬化症的先证者、20 名一级亲属和 25 名对照者，以寻找凹陷性牙釉质发育不全的证据。他们发现 100% 的 TS 患者、65% 的亲属和 72% 的对照者都有凹陷。虽然 70% 的 TS 患者每人有超过 14 个凹陷，但只有 5% 的亲属和 4% 的对照者有类似的数量。85% 的亲属和 84% 的对照组每人拥有的坑少于 6 个。弗拉纳根等人（1997）得出的结论是，对于一级亲属来说，检查牙釉质凹坑是否存在对于检测其他未被怀疑的结节性硬化症并不是一种有用的筛查测试。

脊索瘤

在回顾性审查中，麦克马斯特等人（2011）发现了 10 例与结节性硬化症相关的脊索瘤病例，尽管只有 3 例患者记录有突变：2 例为 TSC1 基因，1 例为 TSC2 基因。TSC 相关脊索瘤的中位发病年龄为 6.2 个月（范围 0 至 16 岁），只有 1 名患者在 5 岁后诊断出脊索瘤。50% 的脊索瘤位于颅骨，40% 的脊索瘤位于骶骨；这位 16 岁的女孩患有脊柱肿瘤。5年生存率为83%。对 2 名 TSC1 和 TSC2 基因突变患者的脊索瘤进行的分子和免疫组织化学研究表明，其中 1 个肿瘤存在野生型 TSC1 等位基因杂合性丢失（LOH），而另一个肿瘤则存在野生型 TSC2 等位基因杂合性丢失（LOH）。，表明 TSC1/TSC2 基因在这些脊索瘤中的致病作用。与 65 例非 TSC 相关儿童脊索瘤病例（215400）的比较显示出重要的临床差异。后者的患者发病年龄为 0 至 18 岁（诊断时的中位年龄为 12 岁）。大多数（64.1%）位于颅内，26.6%位于脊柱，9.4%位于骶骨。在最年轻的三分位数中，脊索瘤完全位于颅骨，而骶骨脊索瘤仅限于最古老的三分位数的患者。5 年生存率为 68.2%，20 年生存率为 53.1%。研究结果表明，TSC 相关脊索瘤发病异常早且/或生长迅速，并且脊索瘤可能是 TSC 的罕见儿科表现。

认知和精神表现

奥卡拉汉等人（2000）在一项针对 22 名结节性硬化症患者的研究中报告了肾血管平滑肌脂肪瘤与学习困难之间存在统计学上显着的关联。在有学习困难的人中，有 9 人都患有肾血管平滑肌脂肪瘤；在 13 名智力正常的人中，有 5 名患有血管平滑肌脂肪瘤（p = 0.006）。奥卡拉汉等人（2000）表明，这种观察到的相关性可能是由于某些个体形成错构瘤的倾向普遍增加，从而导致肾脏病变和脑结节，从而导致学习困难。

汉弗莱等人（2004）报道了患有结节性硬化症的同卵男性双胞胎，他们表现出发育差异。具体来说，双胞胎A有轻度至中度智力低下，符合自闭症标准，而双胞胎B则有低平均到边缘智力低下，不符合自闭症标准，尽管他有一些社交和沟通困难。尽管双胞胎均出现癫痫发作，但双胞胎 A 的发病时间早于双胞胎 B（7 个月）（3 个月）。脑成像显示，双胞胎 A 比双胞胎 B 具有更大的块茎，大脑受累更广泛。Humphrey 等人（2004）认为结节体积、位置和癫痫病史在结节性硬化症的发育缺陷中发挥作用。他们指出戈麦斯等人（1982）报道了两对患有结节性硬化症的双胞胎。每组双胞胎中的一个智力正常，而另一个则智力“不正常”。每组中的一个双胞胎要么没有癫痫发作，要么有短暂的癫痫发作，而另一对双胞胎从小就经常出现全身性癫痫发作。戈麦斯等人（1982）认为早期发作的严重癫痫发作可能是结节性硬化症某些痴呆过程的基础。

德弗里斯等人（2009）对来自 23 个家庭的 20 名患有 TSC 的儿童和 17 名未患 TSC 的同胞进行了详细的神经心理学测试。平均年龄为11岁。20 名 TSC 儿童中，有 17 名有癫痫病史，其中 13 名正在服用抗癫痫药物。20 名 TSC 儿童中，5 名患有轻度智力低下（智商为 50-70），4 名智商处于边缘（智商为 70-80），11 名智商正常（智商大于 80）。总体而言，TSC 患者在一系列神经心理注意力任务上的得分显着低于未受影响的同胞，与年龄、性别、智商和癫痫发作无关。20 名患者中有 18 名（90%）存在注意力缺陷，主要是双重任务执行困难（85%）。患者不按基因型分开。总体而言，研究结果表明，即使智力正常，TSC 患者也可能存在注意力缺陷。

▼ 其他特点

Bender 和 Yunis（1981）报道了 3 例新生儿病例。每个脾脏中都有局灶性的、通常是血管周围的大细胞聚集。这些细胞与 TS 脑损伤中发现的细胞相似，但没有对酸性蛋白进行染色。

斯卡帕蒂奇等人（1988）描述了培养的成纤维细胞中着丝粒过早分离（PCD）的频率增加。3 号染色体似乎优先参与 PCD 和双着丝粒的形成。

▼ 诊断

弗赖尔等人（1990）的结论是，在对可能受影响的结节性硬化症患者的父母和同胞的调查中，不建议常规使用头颅 CT 扫描、肾脏超声和骨骼检查。他们指出，成人结节性硬化症的诊断仅基于 CT 扫描，但认为临床检查正常的父母不需要进行肾脏超声或骨骼 X 光检查。

韦伯等人（1992）使用超声心动图在 60 名患有结节性硬化症（被认为代表新突变）儿童的父母和 60 名年龄和性别匹配的对照中寻找横纹肌瘤的体征。在 2 名父母和 3 名对照者中观察到明亮的回声密集区域，被解释为可能是横纹肌瘤。该技术对于检测结节性硬化症基因似乎没什么用处。

结节性硬化症共识会议（Roach 等，1998）提出了主要和次要诊断标准。由于没有任何单一特征具有诊断意义，因此需要考虑所有临床特征的评估才能做出正确的诊断。TSC 的临床表现出现在不同的发育点，这可能使临床诊断进一步复杂化。主要标准包括视网膜错构瘤、肾血管平滑肌脂肪瘤、面部血管纤维瘤和皮质结节等。次要标准包括牙坑、骨囊肿和脑白质径向迁移线等特征。

▼ 发病机制

梁等人（2014）建立了一个马赛克 Tsc1 敲除小鼠模型，其中突变小鼠出现肾间质病变，再现了 TSC 患者中发现的血管周围上皮样细胞瘤（PEComas）。作者发现，在小鼠和人类 PEComas 中，YAP（YAP1；606608）被 MTOR（601231）上调。Yap 的遗传或药理学抑制可减弱培养物和嵌合 Tsc1 敲除小鼠中 Tsc1/Tsc2 缺陷型小鼠细胞的异常增殖并诱导细胞凋亡。由于以 Mtor 依赖性方式自噬导致 Yap 降解受损，Yap 在缺乏 Tsc1/Tsc2 的细胞中积累。梁等人（2014）提出 YAP 是 TSC 和其他 MTOR 活性失调疾病的潜在治疗靶点。

▼ 遗传

许多家谱支持结节性硬化症的常染色体显性遗传（Sampson 等人（1988，1989））。然而，高达 86% 的结节性硬化症病例可能是由新生杂合突变引起的（Bundey 和 Evans，1969）。与其他显性疾病如软骨发育不全（ACH；100800）、阿佩尔综合征（101200）和骨化性纤维发育不良（FOP；135100）的发现相反，在散发的（可能是新突变）结节性骨关节炎病例中，没有发现父母年龄增加。硬化症（Gunther 和 Penrose，1935；Borberg，1951；Nevin 和 Pearce，1968；Bundey 和 Evans，1969）。

Rushton 和 Shaywitz（1979）报道了一个家庭，其中 3 名男性（分别为先证者、舅舅和舅舅）患有结节性硬化症，但他们的母亲未受影响。他们假设有一个孤立的显性基因可以改变结节性硬化症基因的表达。然而，Sybert 和 Hall（1979）指出，表达是高度可变的，并且在轻度受影响的个体中可能会错过参与。卡西迪等人（1983）研究了 13 名 TS 患者的 26 名可能未受影响的父母。事实上，三名父亲和一名母亲被发现有受到影响的迹象；3 例出现皮肤改变，3 例计算机断层扫描显示颅内钙化，1 例出现肾囊肿。

Baraitser 和 Patton（1985）描述了 2 位堂兄弟姐妹患有结节性硬化症；作为表兄弟姐妹“干预”父母的兄妹没有表现出这种疾病的迹象，祖父母大概也没有受到影响。作者假设外显率降低。

桑普森等人（1988, 1989）试图完全确定苏格兰西部的结节性硬化症。84 名确诊病例的父母均接受了结节性硬化症体征评估；在 51 对父母中，没有发现这种情况的证据，这表明高达 60% 的病例是新突变。突变率计算为每 100,000 个配子 2.5 个突变。本研究中没有观察到父母年龄的显着影响。在 13 个家庭中，观察到 35 名患者呈常染色体显性遗传谱系模式。在 1 名同胞中，非外显或性腺嵌合导致父母正常的同胞受影响。

Webb 和 Osborne（1991）报道了一个连续两代人明显不外传的例子：曾祖父和他的曾孙之间。曾祖父的一个小脚趾上长出了一个肉质指甲纤维瘤，这是唯一的临床症状；超声心动图显示，他的右心室壁和右心室流出道可能有两处横纹肌瘤。头颅磁共振成像正常。他的女儿没有明显的这种疾病特征。

体细胞或性腺镶嵌

Wilson 和 Carter（1978）描述了一个家庭，其中一对儿子和女儿患有成熟的结节性硬化症。然而，非近亲结婚的父母没有受到影响，并且通过临床检查和计算机脑断层扫描显示正常。父母之一的性腺嵌合可能可以解释这些发现。

Hall 和 Byers（1987）认为，性腺嵌合可能是同胞结节性硬化症复发的原因，其方式与报道的先天性成骨不全、假性软骨发育不全、软骨发育不全和阿珀特综合征相同。

Rott 和 Fahsold（1991）描述了受影响的兄弟姐妹，他们的父母通过广泛的检查（包括脑部、肝脏和肾脏的 X 射线计算机断层扫描、超声心动图和脑部 MR 成像）均正常。父母之一被认为可能存在生殖嵌合现象。

鲁杰里等人（1997）描述了一个家庭，其中 4 个兄弟姐妹都是近亲结婚、健康、无症状的父母，都患有严重的结节性硬化症。其中三名婴儿的病程在新生儿期迅速死亡。死亡原因是充血性心力衰竭，所有患者的放射线检查均显示心脏肥大。仅对其中 1 例进行尸检，结果显示中枢神经系统、肾脏、心脏和肝脏出现结节性硬化症的典型表现。最后出生的同胞在报告时 2 ，也有 TSC 的典型症状，即黑色素减少的皮肤斑和钙化的室管膜下结节。经过适当检查后，父母和活着的外祖母都没有表现出这种疾病的迹象，也没有提示 TSC 的家族史。对从死后获得的各种病变以及所有研究的家庭成员的组织或血液样本进行的杂合性丢失（LOH）调查未能识别出 TSC 基因所在染色体区域的微缺失。鲁杰里等人（1997）之前没有发现 TSC 家庭有超过 1 名受累同胞、异常严重的疾病表现以及完全正常的近亲父母的报道。在 TSC1 基因座，有 DNA 可用的 2 个同胞共享一个从父亲遗传的单倍型；在 TSC2 基因座上，两个同胞也共享一个从母亲遗传的单倍型。鲁杰里等人（1997）也不知道这种疾病中没有表现出性腺嵌合的实例，但认为这是最可能的解释。

韦尔霍夫等人（1999）在 62 个不相关的家族中发现了 6 个嵌合家族，这些家族的 TSC1 或 TSC2 基因有突变。在 5 个家庭中，指示患者的轻度受影响的父母中存在体细胞镶嵌。在1个父母临床上未受累的家庭中，3名儿童发现结节性硬化症后，又检测到性腺嵌合体。嵌合体的检测对遗传咨询具有明显的影响。对看似散发突变的患者的父母进行临床调查对于确定其性腺和/或体细胞嵌合的残余机会至关重要，除非在指示患者中检测到嵌合模式，证明是从头事件。在 Verhoef 等人的数据集中（1999），排除结节性硬化症患者父母的结节性硬化症体征，可以将父母之一成为嵌合突变携带者的机会从 10% 降低到 2%。在5个患有体细胞嵌合体的家庭中，父母是在孩子确诊后才得到诊断的。

▼ 测绘

在一项针对 5 个患有结节性硬化症的家庭的研究中，Connor 等人（1987）发现在染色体 9q34 上与 ABO 血型（616093）零重组时最大 lod 得分为 1.46。康纳等人（1987）在 6 个患有结节性硬化症的家族中发现了与 9q34 连锁的进一步证据：在 13 个信息性减数分裂（4 个阶段已知）中，ABL1（189980）发现最大 lod 得分为 3.18。

弗赖尔等人（1987）发现 ABO 和 TSC 在零重组时连锁的最大对数得分为 3.85。

Renwick（1987）提供了关于 TSC/ABO 关联的数据，该数据源自哥本哈根发布的有关 Borberg（1951）血统书的数据。组合数据在 theta = 0.16 时产生的最大 lod 得分为 1.94。Renwick（1987）指出 Fryer 等人（1987）在 4 个 TSC/AK1（103000）连接机会中没有发现重组体。

在 3 个信息丰富的家庭中，Northrup 等人（1987）发现 ABO 的 lod 分数为负。他们指出了 ASS1 位点（603470）（对应到 9q34）上的多个 RFLP 在这些家族的研究中的有用性。

波维等人（1988）报道了 3 个家族中的 2 个家族中 TSC 和 ABL 之间的重组体，这些家族提供了相关信息；这些都无法提供有关 ABO 或 AK1 的信息。所有受影响的个人都符合他们的标准，所有被归类为未受影响的高危个人都受到了严格调查。结合 Connor 等人的数据（1987），新数据在 theta = 0.1 时使最大 lod 得分为 2.36。波维等人（1988）提出不可能区分两种可能性：在所有家族中，TSC 与 ABL 松散连锁，或者在某些家族中，TSC 突变根本不在 9q 连锁群中。由于这些不确定性，他们敦促不要将 ABL 用作 TSC 产前诊断的标志物。

Kandt 等人通过对 8 个家庭的研究（1988）得出结论，他们可以排除 TS 与 ABO 的连锁（lod 等于或小于 -2.00），即着丝粒侧 14 cM 和 ABO 基因座端粒 18 cM。Sampson 等人通过对 8 个家庭的多点分析（1989）发现靠近 ABL 基因座的 TS 位置在 6 cM 处的 lod 分数为 3.77。

桑普森等人（1992）整理了 128 个 TS 家族的 1,622 名成员的数据。他们估计 9q34 上的基因座约占家族的 50%。

詹森等人（1992）指出，平均而言，TSC 家庭非常小；在大多数情况下，提供连锁信息的减数分裂少于 2 个。9 号染色体连锁家族的规模分布与非连锁家族相似。

欧等人（1996）研究了一个患有结节性硬化症的大家族，其中与 TSC2 基因的连锁已被排除。作者分析了 9q34 区域的几个基因和多态性标记的单倍型，包括高度多态性标记 A6。A6 位于 D9S114 近端 100 kb 处，距 D9S66 远端 200 kb 处。单倍型研究显示 1 名受影响患者的 A6 基因座发生了交叉事件，消除了作为 TSC1 基因可能位置的 DNA 末端片段（约 100 kb）。COL5A1基因（120215）作为候选基因被排除。

遗传异质性

海恩斯等人（1991）提供了 22 个家庭的数据，其中 21 个家庭以前未报告过。结果有力地支持了大约三分之一家庭的 9q32-q34 区域中的 TSC1 基因座，并为遗传异质性提供了重要证据。高度多态性二核苷酸重复标记位点的使用增强了谱系的信息量，对于异质性的检测至关重要。

波维等人（1994）使用 9、11、12 和 16 号染色体上的遗传标记对 32 个结节性硬化症家族进行了连锁研究。大约一半的家族似乎与 ASS 和 D9S298 之间的 9 号染色体上的 TSC1 连锁，一半与染色体上的 TSC2 连锁。 16 接近D16S291。没有明确支持第三个基因座，尽管在许多家庭中不能排除这一点。

▼ 分子遗传学

大约 10% 至 30% 的结节性硬化症病例是由 TSC1 突变引起的，而 TSC2 突变的频率始终较高。TSC1 突变占家族性病例的 15% 至 30%，散发性病例的 10% 至 15%。散发病例中 TSC2 突变的频率范围为 75% 至 80%。大约15%到20%的患者没有可识别的突变；在这些患者中，结节性硬化症可能是由于嵌合体所致（Crino 等人，2006 年；Curatolo 等人，2008 年）。

Van Slegtenhorst 等人在患有结节性硬化症的患者中（1997）鉴定了TSC1基因中的32个不同的杂合突变（参见例如605284.0001-605284.0003）。有30个截短突变。在 6 名明显不相关的患者中发现了一种突变（2105delAAAG；605284.0001）。在这 6 种中的 1 种中，在结节性硬化症相关肾癌中发现了野生型等位基因的体细胞突变，表明错构蛋白具有肿瘤抑制因子的作用。

奎特科斯卡等人（1998）使用 Southern blot 分析、SSCP 和异源双链体分析对 13 个与 TSC1 区域有遗传连锁的家族、22 个没有连锁信息的小家族和 126 名散发患者的扩增外显子进行了 TSC1 基因突变的综合分析。在 21 名患者中发现了 17 种独特的突变。在 13 个结节性硬化症 1 相关家庭中的 7 个（54%）、22 个无连锁小家庭中的 1 个（5%）以及 126 个散发病例中的 13 个（10%）中发现了突变。这些突变都是链终止的，有 14 个小缺失、1 个小插入和 6 个无义突变。van Slegtenhorst 等人先前报道了 21 个突变中的 12 个（1997），其中 9 个是新的。在携带突变的家庭中，所有携带突变的个体都符合结节性硬化症的正式诊断标准，除了一名遗传了缺失突变且没有癫痫发作、智力正常、腹部超声检查正常、仅出现黑色素减少性斑疹的 3 岁女孩之外。关于体检。她7岁的妹妹也有同样的TSC1突变，患有严重的智力低下。他们发现 13 名 TSC1 突变的散发患者与整个散发人群相比，精神发育迟滞的发生率和严重程度没有显着差异。观察结果表明，TSC1突变全部失活，表明结节性硬化症-1仅发生在散发性结节性硬化症人群中的15%至20%，并证明症状前结节性硬化症发生。

阿里等人（1998）对 83 名不相关的结节性硬化症患者进行了 TSC1 突变筛查。83 例中有 16 例（19%）发现了突变。这些突变包括碱基取代、小插入或小缺失，产生 6 个无义突变、8 个移码和 2 个剪接位点突变，所有这些都预计会导致蛋白质被截短或缺失。在显示与 TSC1 位点连锁的 10 个病例中，有 8 个发现了突变。在其余 73 个未分配的病例中，仅发现 8 个突变（11%）。根据这些数据，阿里等人（1998）估计 TSC1 突变占结节性硬化症病例的 22%。

另请参阅 TSC1（605284），了解结节性硬化症 1 分子遗传学的详细讨论。

▼ 基因型/表型相关性

刘易斯等人（2004）使用经过验证的测量智力功能、抑郁、焦虑、自闭症和行为障碍的工具来研究 92 名 TSC1 或 TSC2 基因突变患者的基因型、癫痫发作、精神发育迟滞和行为之间的关系。TSC2 但不是 TSC1 突变与自闭症（p = 0.001）、婴儿痉挛症（p = 0.001）和低智商风险较高（p = 0.0004）相关，即使使用逻辑回归调整婴儿痉挛病史后也是如此（OR, 3.50；95% CI，1.03-11.95）。以前未被识别的焦虑症经常在任一基因突变的患者中被诊断出来。

欧等人（2007）对 325 名具有明确结节性硬化症诊断状态的个体进行了突变分析。作者在 72%（257 例中的 199 例）新发病例和 77%（68 例中的 53 例）家族性病例中发现了突变，其中 17% 的突变位于 TSC1 基因，50% 的突变位于 TSC2 基因。有 4% 的变异未分类，29% 的变异未发现突变。对先证者中所有观察到的结节性硬化症的发现进行了基因型/表型分析，包括之前两项大型研究中未分析的一些临床特征。欧等人（2007）表明，与 TSC1 突变的患者相比，TSC2 突变的患者有明显更多的黑斑减少和学习障碍，这一发现在之前的研究中没有指出。作者还观察到与 2 项类似研究一致的结果，表明 TSC2 突变的个体有更严重的症状。Au 等人对他们的数据和文献中的其他两项大型研究（Dabora 等人，2001 年；Sancak 等人，2005 年）进行荟萃分析（2007）发现个别研究没有足够能力得出结论的几个特征之间存在显着相关性。男性患者表现出更频繁的神经和眼部症状、肾囊肿和指甲纤维瘤。

詹森等人（2008）比较了 17 名 TSC1 基因突变的 TS 患者和 31 名 TSC2 基因突变的患者的临床特征。与 TSC1 突变患者相比，TSC2 突变患者癫痫发作更早，婴儿痉挛症发生率更高，认知评分更低。与 TSC1 突变的患者相比，TSC2 突变的患者有更多的结节和每个大脑比例更多的结节，但范围重叠。具有删除或失活 GTP 酶激活蛋白结构域的突变的患者比具有完整 GTP 酶激活结构域的患者具有更多的块茎。尽管存在一些细微的差异，Jansen 等人（2008）得出的结论是，各组之间存在相当大的重叠，结节性硬化症患者表型的预测不应基于其特定的 TSC1 或 TSC2 突变。

一些结节性硬化症患者会出现肺淋巴管肌瘤病（LAM; 606690），也称为肺淋巴管肌瘤病，据报道，34% 至 39% 的无症状女性和一些患有结节性硬化症的男性患有这种病。Muzykewicz 等人对 45 名女性和 20 名男性结节性硬化症患者的胸部 CT 扫描进行了回顾性审查（2009）在 22 名（49%）女性和 2 名（10%）男性中发现与 LAM 一致的囊肿。在 15 名有 TSC1 突变的女性中，有 6 名（40%）观察到了与 LAM 一致的变化，在 23 名有 TSC2 突变的女性中，有 11 名（48%）观察到了与 LAM 一致的变化，在 7 名未发现突变的女性中，有 5 名（71%）观察到了与 LAM 一致的变化。虽然这 3 组中囊肿的主要大小没有差异，但携带 TSC2 突变的 LAM 女性的囊肿数量明显多于携带 TSC1 突变的女性。在患有 LAM 的患者和不患有 LAM 的患者中发现了一些相同的突变。这些发现表明 TSC1 患者的 LAM 发生率比之前认识的要高，并且 TSC1 和 TSC2 患者之间 CT 表现存在根本差异。

Chu-Shore 等人对 173 名 TSC 患者的脑部 MRI 扫描进行了回顾性图表审查（2009）发现 46% 的患者至少有 1 个囊肿样皮质结节。块茎被称为囊肿样，因为它们可能缺乏真正囊肿中所见的内皮衬里。具有 TSC2 突变的患者比具有 TSC1 突变的患者（p = 0.002）或未发现突变的患者（p = 0.039）更有可能出现囊肿样结节。至少有 1 个囊肿样皮质结节的患者更有可能有婴儿痉挛病史（p = 0.00005；相对风险，2.18）、癫痫病史（p = 0.0038；相对风险，1.22）和难治性癫痫病史（p = 0.0007）；相对风险，1.47）与没有囊肿样皮质结节的患者相比。楚肖尔等人（2009）得出结论，囊肿样皮质结节与结节性硬化症患者的 TSC2 基因突变和更具侵袭性的癫痫表型密切相关。

▼ 群体遗传学

据报道，结节性硬化症的出生率为六千分之一。10 岁以下儿童患此病的频率估计为 12,000 分之一到 14,000 分之一（Curatolo 等人，2008 年）。

Hunt 和 Lindenbaum（1984）试图对牛津（英国）地区的案件进行全面查明。他们估计，65 岁以下人群的这一频率为 29,900 人中就有 1 人，5 岁以下儿童的频率为 15,400 人中就有 1 人。

桑普森等人（1988, 1989）试图完全确定苏格兰西部的结节性硬化症。经计算，总体最低患病率为 27,000 分之一，10 岁以下儿童的最低患病率为 12,000 分之一。

▼ 命名法

结节性硬化症是这种疾病的首选名称，指的是在大脑中观察到的变化。“皮脂腺瘤”是指皮肤特征的同义词，是用词不当。“面部血管纤维瘤”更准确地描述了病变。另一个同义词 Epiloia 代表“癫痫加贫血”；anoia 是智力低下的同义词。Gorlin（1981）认为 Epiloia 是“癫痫、低智力和皮脂腺瘤”的有用缩写词和助记符。

▼ 历史

Gomez（1979）回顾了 Mayo Clinic 从 1935 年到 1979 年治疗结节性硬化症的经验。Comings（1980）在评论该专着时指出，未来的研究可能表明 TSC 中的错构瘤具有细胞表面蛋白的纯合突变，具有杂合性在正常的周围组织中。

排除结节性硬化症基因座 TSC3 和 TSC4

一些研究表明 TSC（指定为 TSC4）位于 11q 染色体上（Clark 等，1989；Flodman 等，1989；Smith 等，1989；Haines 等，1989）。詹森等人（1990）报告的结果支持了他们认为具有 2 个不同位点孤立导致结节性硬化症的模型。其中一个基因座（TSC1）位于 9q34 的 Abelson 癌基因附近，第二个基因座（TSC4）位于 11q23 的多巴胺 D2 受体基因（126450）区域。一个国际合作者小组的分析（Haines，1990）表明存在 2 个 TSC 位点，一个位于 9q 染色体上的 ABL 癌基因附近，另一个位于 11q 染色体上的 D11S48 位点附近。总共有 111 个家庭接受了检查。异质性检验非常显着（达到 0.0001 水平）。然而，海恩斯等人（1991）在 22 个家族中没有发现与染色体 11q22 标记连锁的明确证据。康德等人（1992）和肖特等人（1992）在 11q 上几乎没有发现结节性硬化症基因的证据。

法赫索尔德等人（1991）报道了结节性硬化症与易位 t（3;12）（p26.3;q23.3）的关联。父母均身体健康，核型正常。这一发现表明在 12q23 处存在一个结节性硬化位点，称为 TSC3。Short 等人发现很少或没有发现与 11q、12q 或 14q 连锁的证据（1992）。桑普森等人（1992）整理了 128 个 TS 家族的 1,622 名成员的数据。他们估计 9q34 上的基因座约占家族的 50%，并得出结论，没有证据表明 11q 或 12q 上有主要基因座。

Kwiatkowski（2005）还得出结论，除了 TSC1 和 TSC2 之外，没有证据表明存在其他 TSC 基因，并表明约 15% 的患者缺乏突变可能是由于镶嵌现象或检测突变的技术失败。

▼ 动物模型

乌尔曼等人（2002）证明杂合 Tsc1 和 Tsc2 小鼠的星形胶质细胞数量增加，表明错构蛋白和马铃薯蛋白是星形胶质细胞重要的生长调节剂。为了研究错构蛋白缺失对星形胶质细胞功能的影响，Uhlmann 等人（2002）培育出星形胶质细胞中 Tsc1 基因被特异性失活的小鼠。这些小鼠表现出星形胶质细胞增殖增加、海马神经元组织异常、癫痫发作和死亡的年龄依赖性进展，让人想起人类结节性硬化症。研究结果表明，星形胶质细胞增殖的增加先于神经元异常，导致质量效应变化或复杂星形胶质细胞-神经元相互作用的干扰。在培养中，Tsc1 缺失的星形胶质细胞的生长与细胞周期调节因子 p27（KIP1）（600778）的表达减少相关，表明涉及 p27（KIP1）的 TSC 介导的生长调节复合物受到破坏。

曾等人（2008）观察到，主要在神经胶质细胞中条件性 Tsc1 失活的小鼠出现神经胶质细胞增殖、脑体积增大、进行性癫痫和过早死亡。出生后第 14 天神经系统症状出现前接受雷帕霉素治疗可预防癫痫的发展和过早死亡。症状出现 6 周后进行治疗可抑制癫痫发作并延长生存期。脑组织学显示，与未治疗的小鼠相比，雷帕霉素治疗导致异常星形胶质细胞增殖减少，神经元组织增加，甚至在治疗后期也是如此。雷帕霉素导致 S6（608938）磷酸化呈剂量依赖性下降，表明 MTOR（601231）途径受到抑制。停止雷帕霉素治疗会导致癫痫再次出现、进行性脑增大和过早死亡，与未治疗的小鼠类似。曾等人（2008）得出结论，雷帕霉素对于预防这些转基因小鼠的癫痫发作和延长生存期具有很强的功效。