溶质载体有机阴离子转运蛋白家族，成员2A1； SLCO2A1

有机阴离子转运体2A1；OATP2A1
前列腺素转运蛋白；PGT
溶质载体家族 21（前列腺素转运蛋白），前成员 2；SLC21A2，以前

HGNC 批准的基因符号：SLCO2A1

细胞遗传学位置：3q22.1-q22.2 基因组坐标（GRCh38）：3:133,932,701-134,029,925（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

卡奈等人（1995）克隆了大鼠 Slco2a1，他们将其称为 Pgt。

卢等人（1996）筛选了人肾cDNA文库并分离了人PGT。推导的 643 个氨基酸的蛋白质与大鼠蛋白质有 82% 的同一性。它包含 12 个假定的跨膜结构域和 3 个 N-糖基化位点。Northern 印迹分析检测到 PGT 分布广泛，转录本范围为 2.1 至 10 kb。4.4 至 5.1 kb 的转录本通常以双联体形式出现，在大多数成人组织和所检查的所有胎儿组织中表达。卢等人（1996）指出，与大鼠相比，人类 PGT 转录本的组织分布要广泛得多，而且 PGT 转录本的种类也更多。

▼ 测绘

Lu和Schuster（1998）通过基于PCR的单染色体体细胞杂交作图和荧光原位杂交，将PGT基因定位到染色体3q21。

Stumpf（2021）根据 SLCO2A1 序列（GenBank BC051347）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 SLCO2A1 基因对应到染色体 3q22.1-q22.2。

▼ 基因功能

在生理 pH 值下，前列腺素（PG）很难穿过生物膜。因此，PG转运在许多组织中是载体介导的，包括肺、脉络丛、肝脏、眼前房、阴道和子宫以及胎盘。卡奈等人（1995）假设 PGT 具有 3 种可能的作用。首先，PGT 可能介导新合成的 PG 从细胞中流出。其次，PGT 可能介导上皮 PG 转运。PGT 的第三个可能的作用是介导 PG 清除和降解。卢等人（1996）赞成 PGT 的清除作用。他们在培养细胞中表达了全长人类 PGT cDNA 克隆，发现大鼠和人类 PGT 均转运 PGD2、PGE1、PGE2 和 PGF2a。与大鼠 Pgt 相比，人 PGT 对血栓素 2 表现出更高的亲和力。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性原发性肥厚性骨关节病-2

在 3 名不相关的汉族男性先证者中，患有原发性肥厚性骨关节病（PHOAR2; 614441），Zhang 等人（2012）鉴定了 SLCO2A1 基因（610460.0001-610460.0005）突变的纯合性或复合杂合性，这些突变在每个家族中随疾病分离，并且在 250 个种族匹配的对照中未发现。

Seifert 等人在 2 个患有 PHOAR2 的无关家族中（2012）鉴定了 SLCO2A1 基因中不同纯合突变的纯合性（参见例如 601460.0006）。在另一个先证者仅有杵状指的家庭中，他们鉴定出了 SLCO2A1 中无义突变的杂合性（R252X；601460.0007）。

Diggle 等人在来自 12 个不同种族、不相关的 PHO 家族的先证者中（2012）鉴定了 SLCO2A1 基因中 15 个不同突变的纯合性或复合杂合性，包括 3 个无义突变、8 个错义突变和 4 个剪接点突变（参见例如 601460.0004 和 601460.0008-601460.0010）。作者指出，老年杂合突变携带者有时会出现轻微的特征，通常是杵状指。

常染色体显性遗传性原发性肥厚性骨关节病

张等人（2013）研究了 7 个患有 PHO 的中国家庭，其中 5 个家庭的受影响个体携带 SLCO2A1 基因双等位基因突变（参见例如 601460.0003）。然而，其中 2 个家族为常染色体显性 PHO（PHOAD；167100），其先证者为 SLCO2A1 突变杂合子（参见例如 601460.0011）。在两个 PHOAD 家族中均观察到不完全外显，因为突变分别遗传自未受影响的父亲和母亲。

在一个患有 PHOAD 的 4 代法裔加拿大家庭中，指趾俱乐部仅限男性成员，Guda 等人（2014）鉴定了 SLCO2A1 基因中 G104X 突变（601460.0010）的杂合性，该突变此前已被 Diggle 等人鉴定为纯合性（2012）一名意大利 PHO 患者。在法裔加拿大家庭中，结肠肿瘤也很常见，并且在男性中发病较早。无蒂锯齿状腺瘤也出现在携带 G104X 突变的先证者的 2 个姐妹中，年龄分别为 54 岁和 57 岁。家庭临床记录和基因检测的审查显示没有家族性腺瘤性息肉病（FAP；见 175100）或遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC；见 120435）的证据。Guda 等人指出，阿司匹林是一种已知的前列腺素生成抑制剂，可降低锯齿状息肉的风险（2014）表明前列腺素可能在无蒂锯齿状腺瘤的发病机制中发挥作用。

在患有 PHOAD 的 3 名韩国兄弟（家庭 1）中，Lee 等人（2016）鉴定了 SLCO2A1 基因错义突变的杂合性（I101S; 601460.0012）。无法获得他们未受影响父母的 DNA。此外，作者研究了来自 2 个韩国 PHOAR 家族的 3 名男性患者，其特征包括 PDA 和其他心脏异常，并鉴定了两个家族中 SLCO2A1 基因的双等位基因突变：在家族 2 中，先证者是先前报道的复合杂合子。剪接突变（c.940+1G-A；601460.0005）和无义突变（R603X；601460.0013），而在家族3中，2个受影响的兄弟对于c.940+1G-A剪接突变是纯合的。所有父母在临床上均未受到影响，其中 3 人已被证实存在隔离，但无法从第 3 个家庭的母亲那里获得 DNA。

徐等人（2021）报道了 7 个具有 PHOAD 和杂合 SLCO2A1 突变的中国家庭，以及 5 个具有 PHOAR2 和双等位基因 SLCO2A1 突变的中国家庭，包括一些在显性和隐性家庭中相同的突变（参见例如 601460.0004、601460.0013 和 601460.0015）。在 ExAC 和/或 gnomAD 数据库中，所有 SLCO2A1 突变均不存在或频率极低，并且在 250 名中国对照者中未发现任何突变。观察到不完全外显率，总体外显率为83%，男性外显率（100%）高于女性（58%）。

▼ 动物模型

张等人（2010）生成了 Pgt 缺陷型小鼠，并观察到敲除（Pgt -/-）小鼠没有存活超过出生后第 1 天，低等态（Pgt neo/neo）小鼠也没有存活超过出生后第 2 天。尸检显示动脉导管未闭，内膜正常心室增厚但扩张。通过在出生前给予母亲吲哚美辛，基因敲除小鼠和亚效型小鼠都可以在产后得到挽救。获救的小鼠生长正常，通过肉眼或显微镜尸检分析没有发现异常。与野生型小鼠相比，获救的成年 Pgt -/- 血浆 PGE（2）代谢物水平较低，尿 PGE（2）排泄率较高。张等人（2010）得出的结论是，PGT 通过确保局部和/或循环前列腺素 E2 水平的降低，在出生后动脉导管闭合中发挥着关键作用。

▼ 等位基因变异体（16 个选定示例）：

.0001 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
SLCO2A1，IVS1AS，GA，-1

在一名患有原发性肥厚性骨关节病（PHOAR2; 614441）的汉族男性中，Zhang 等人（2012）在 SLCO2A1 基因中内含子 1（c.97-1G-A, NM_005630.2）受体位点的不变 -1 位置处鉴定出 GA 转变的纯合性，导致外显子 2 的跳过和 46 的丢失残留物。他未受影响的父母和其他 4 名未受影响的亲戚是杂合突变，而在 250 个种族匹配的对照中未发现这种突变。

.0002 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
SLCO2A1，GLY255GLU

在一名患有原发性肥厚性骨关节病（PHOAR2; 614441）的汉族男性中，Zhang 等人（2012）鉴定了 SLCO2A1 基因外显子 6 中 c.764G-A 转换（c.764G-A, NM_005630.2）的复合杂合性，导致高度保守残基处的 gly255 至 glu（G255E）取代，以及外显子 12（601460.0003）中的 1 bp 缺失（1634delA），导致移码，预计会导致提前终止密码子以及第十一和第十二跨膜结构域的丢失。他未受影响的父母和一个未受影响的女儿，以及其他 3 名未受影响的亲属，均具有一种突变杂合子，而在 250 个种族匹配的对照中未发现这两种突变。

.0003 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
SLCO2A1，1-BP DEL，1634A

讨论Zhang等人在原发性肥厚性骨关节病（PHOAR2；614441）患者中以复合杂合状态发现的SLCO2A1基因（c.1634delA，NM_005630.2）中的1-bp缺失（2012），参见 601460.0002。

在一名患有 PHOAR2 的 26 岁中国男性（家庭 5）中，他患有杵状指、面部皱纹、长骨骨膜过度生长以及反复发作的水样腹泻，Zhang 等人（2013）鉴定了先前报道的 SLCO2A1 基因外显子 12 中 1-bp 缺失（c.1634delA）的复合杂合性，该缺失导致预计会导致过早终止密码子（Asn545ThrfsTer5）的移码，以及先前报道的 G222R 错义突变（ 601460.0004）。他未受影响的父母各有一种突变的杂合子，而在 125 名对照者中均未发现这两种突变。

.0004 肥大性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
肥大性骨关节病，原发性，常染色体显性遗传，包括
SLCO2A1、GLY222ARG

常染色体隐性原发性肥厚性骨关节病-2

在一名患有原发性肥厚性骨关节病（PHOAR2；614441）的汉族男性先证者中，Zhang 等人（2012）鉴定了 SLCO2A1 基因外显子 5 中 c.664G-A 转换（c.664G-A, NM_005630.2）的复合杂合性，导致高度保守残基处的 gly222 至 arg（G222R）取代，以及内含子 7（c.940+1G-A）受体位点不变 +1 位置处的 GA 转变，预计会导致外显子 7 的跳跃，从而导致移码和过早终止密码子（601460.0005）。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子；在 250 个种族匹配的对照中没有发现这两种突变。

Diggle 等人在一名 16 岁时被诊断患有 PHO 并在 21 岁时出现骨髓纤维化的北非患者中（2012）鉴定了 SLCO2A1 基因中 G222R 突变的纯合性。该患者有一个受影响的兄弟，但没有接受研究。

讨论由Zhang等人在患有原发性肥厚性骨关节病（PHOAR2）的患者（家族5）中以复合杂合状态发现的SLCO2A1中的G222R突变（2012），参见 601460.0003。

常染色体显性遗传性原发性肥厚性骨关节病

在一对患有常染色体显性 PHO（PHOAD; 167100）的中国父子（家庭 2）中，Xu 等人（2021）报告了 SLCO2A1 基因中 G222R 突变（c.664G-A, NM_005630.2）的杂合性。这名30岁的先证者此前被Li等人研究为P31（2017），患有杵状指和骨膜增生症，而他的父亲仅表现出杵状指。徐等人（2021）还报道了一个中国家系（家系8），其中男性先证者是复合杂合子，其G222R取代和SLCO2A1基因外显子4中的c.621C-A颠换，导致tyr207-to-ter（Y207X） ; 601460.0014）替代。在 250 名中国对照者中没有发现这两种突变。来自8号家族的先证者，之前被Li等人研究为P35（2017），他们指出，51 ，患有厚皮症、杵状指、骨膜增生和关节痛；徐等人（2021）指出，他的父亲是 G222R 变异杂合子，符合 PHO 的 3 项诊断标准，包括厚皮症、杵状指、骨膜增生以及关节肿胀。他的母亲是 Y207X 变体的杂合子，仅表现出杵状指症状。Li 等人报告称，两名先证者均患有水样腹泻（2017）。

.0005 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
SLCO2A1，IVS7，GA，+1

讨论Zhang等人在原发性肥厚性骨关节病（PHOAR2；614441）患者中以复合杂合状态发现的SLCO2A1基因（c.940+1G-A，NM_005630.2）中的剪接位点突变（2012），参见 601460.0004。

在 2 个韩国兄弟（家庭 3）与 PHO 中，Lee 等人（2016）鉴定了 SLCO2A1 基因内含子 7 中 c.940+1G-A 突变（c.940+1G-A, NM_005630.2）的纯合性，其未受影响的父亲是杂合子。无法从他们未受影响的母亲身上获取 DNA。作者指出，Kim 等人孤立报道了家族 3（2015）。李等人（2016）还在一名患有 PHO 的 19 岁韩国男性（家族 2）中发现了复合杂合状态的 c.940+1G-A 变异，其中第二个突变是外显子 13 中的 c.1807C-T 转变，导致 arg603 到 ter（R603X；601460.0013）的替换。他未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子。家庭 3 的两个兄弟均出现水样腹泻，家庭 2 的 1 个兄弟以及先证者患有动脉导管未闭（PDA），需要在婴儿期进行手术修复。李等人（2016）回顾了已发表的 PHO SLCO2A1 突变报告，并指出 c.940+1G-A 变异在日本和中国患者中复发；他们认为这也可能是韩国人群中的一种常见突变。

.0006 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
SLCO2A1，1-BP INS，830T

Seifert 等人在来自土耳其近亲家庭的 3 名患有原发性肥厚性骨关节病（PHOAR2; 614441）的兄弟中（2012）在 SLCO2A1 基因的外显子 6 中鉴定出 1 bp 插入（c.830insT, NM_005630.2）的纯合性，导致第六个跨膜结构域内发生移码，预计会导致提前终止密码子。其中一名受影响的兄弟今年 8 ，仅表现出囟门延迟闭合，但被认为可能在青春期或青春期后出现进一步的表现。父母和 4 名未受影响的同胞都是该突变的杂合携带者。对这个家庭中杂合子携带者的重新检查显示，父亲患有轻度孤立性指杵状指。塞弗特等人（2012）表明，孤立性杵状指的外显率可能受到其他未知遗传因素、环境刺激和/或个人生活方式的影响。

.0007 意义未知的变体
SLCO2A1、ARG252TER

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对孤立性先天性杵状指（见 119900）的贡献尚未得到证实。

Seifert 等人对一名患有孤立性先天性杵状指的 28 岁荷兰男子进行了研究（2012）鉴定了 SLCO2A1 基因外显子 6 中 c.754C-T 转换（c.754C-T, NM_005630.2）的杂合性，导致第三个细胞外环中的 arg252-to-ter（R252X）取代。这种突变存在于他未受影响的父亲身上，但在 150 条对照染色体中未发现。两个杂合子个体的定量 PCR 表明，与对照相比，SLCO2A1 mRNA 水平显着降低，与无义介导的衰变一致。塞弗特等人（2012）表明，调节前列腺素 E2 合成、降解或信号传导的其他因素可能会影响原发性肥厚性骨关节病（614441）或远端杵状指的发病机制。

.0008 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
SLCO2A1，CYS420PHE

Diggle 等人在来自哥伦比亚血统西班牙裔近亲家庭的 4 名患有原发性肥厚性骨关节病（PHOAR2; 614441）的兄弟中（2012）鉴定了 SLCO2A1 基因外显子 9 中 c.1259G-T 颠换（c.1259G-T, NM_005630.2）的纯合性，导致在高度保守的残基处发生 cys420 至 phe（C420F）取代第九跨膜结构域。未受影响的父母均为突变杂合子。瞬时转染的 HeLa 细胞中的功能分析表明，C420F 构建体刺激的放射性标记 PGE2 的摄取仅为野生型构建体刺激的 10% 或更少。一位 34 岁的姐妹也是 C420F 纯合子，没有肌肉骨骼或皮肤症状，但患有严重的输血依赖性贫血和轻度杵状指。

.0009 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
SLCO2A1，ILE85PHE

Diggle 等人在来自北非近亲家庭的 2 名患有原发性肥厚性骨关节病（PHOAR2; 614441）的兄弟中（2012）鉴定了 SLCO2A1 基因外显子 3 中 c.253A-T 颠换（c.253A-T, NM_005630.2）的纯合性，导致 ile85 到 phe（I85F）在高度保守的残基处取代第二跨膜结构域。未受影响的表亲父母均为突变杂合子。此外，还有一名19岁的无症状姐妹，她也是突变纯合子。

.0010 肥大性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
肥大性骨关节病，原发性，常染色体显性遗传，包括
SLCO2A1、GLY104TER

常染色体隐性原发性肥厚性骨关节病-2

一名意大利男性患有原发性肥厚性骨关节病（PHOAR2; 614441），最初由 Castori 等人描述（2005），迪格尔等人（2012）鉴定了 SLCO2A1 基因外显子 3 中 c.310G-T 颠换（c.310G-T, NM_005630.2）的纯合性，导致第三个跨膜结构域中的 gly104-to-ter（G104X）取代。

常染色体显性遗传性原发性肥厚性骨关节病

在一个患有常染色体显性遗传性原发性肥大性骨关节病（PHOAD; 167100）的 4 代法裔加拿大家庭（家族 1867）中，杵状指仅限于男性成员，Guda 等人（2014）鉴定了先证者及其受影响的父亲和侄子的 SLCO2A1 中 G104X 突变的杂合性。先证者在 48 岁时还患有早发性结肠癌，并且在侄子 24 岁时发现了无蒂锯齿状腺瘤。无蒂锯齿状腺瘤也出现在携带 G104X 突变的先证者的 2 个姐妹中，年龄分别为 54 岁和 57 岁。杵状指的表型似乎在男性和女性中都不完全渗透，因为受影响的侄子的 26 岁兄弟携带这种突变，但没有表现出杵状指；他尚未接受结肠瘤形成评估。

.0011 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体显性遗传
SLCO2A1，IVS6，+2，TC

在一名 42 岁的中国男性（家庭 6）中，患有杵状指、面部皮肤皱纹和长骨骨膜过度生长（PHOAD；167100），并且还经历了反复水样腹泻，Zhang 等人（2013）鉴定了 SLCO2A1 基因内含子 6 中剪接突变 c.861+2T-C（NC_000003）的杂合性。这种突变遗传自他未受影响的父亲，在 125 名对照者中未发现这种突变。

.0012 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体显性
SLCO2A1，ILE101SER

Lee 等人在患有杵状指、厚皮症和骨膜增生症的 3 名韩国兄弟（家庭 1）中（PHOAD；167100）（2016）鉴定了 SLC2A1 基因外显子 3 中 c.302T-G 颠换（c.302T-G, NM_005630.2）的杂合性，导致 ile101 到 Ser（I101S）取代。先证者未受影响的儿子没有携带该突变；兄弟俩未受影响的父母无法提供 DNA 进行分析。

.0013 肥大性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
肥大性骨关节病，原发性，常染色体显性遗传，包括
SLCO2A1、ARG603TER

常染色体隐性原发性肥厚性骨关节病-2

讨论 SLCO2A1 基因外显子 13 中的 c.1807C-T 转变（c.1807C-T，NM_005630.2），导致 arg603-to-ter（R603X）取代，该取代在复合杂合状态中发现一名患有原发性肥厚性骨关节病（PHO）（PHOAR2; 614441）的 19 岁韩国男性（家庭 2），作者：Lee 等人（2016），参见 601460.0005。

常染色体显性遗传性原发性肥厚性骨关节病

Xu 等人在来自 2 个中国家庭（6 和 7）的受影响个体中分离出常染色体显性 PHO（PHOAD；167100）（2021）鉴定了 SLCO2A1 基因中 R603X 取代（c.1807C-T, NM_005630.2）的杂合性，这在 250 个中国对照中未发现。在第6个家族中，男性先证者患有“完全”PHO，伴有厚皮症、杵状指、骨膜增生和关节肿胀，以及胃肠道异常，而他的姐姐和母亲也携带R603X变异，仅表现出厚皮症。在第7个家庭中，男性先证者和他的舅舅有杵状指和骨膜骨质增生，而先证者的母亲只有骨膜骨质增生。作者还报告了一名患有 PHO 的男性先证者（家族 12），其 R603X 替换纯合；他的杂合子父亲仅表现出厚皮症和骨膜增生症，而他的杂合子母亲在临床上未受影响。Li等人之前曾对12号家族的先证者进行过研究（2017）为P15，据报道有胃肠道出血和贫血。

.0014 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
SLCO2A1，TYR207TER

讨论 SLCO2A1 基因外显子 4 中的 c.621C-A 颠换（c.621C-A，NM_005630.2），导致 tyr207-to-ter（Y207X）取代，该突变以复合杂合状态报告Xu 等人发现一位患有常染色体隐性遗传原发性肥大性骨关节病 2（PHOAR2; 614441）的中国男性先证者（家族 8）（2021），参见 601460.0004。

.0015 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体显性遗传
肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2，包括
SLCO2A1、GLY554ARG

Xu 等人在一个 3 代中国家族（家族 1）的 5 名常染色体显性遗传性原发性肥大性骨关节病（PHOAD; 167100）成员中进行了研究（2021）鉴定了 SLCO2A1 基因外显子 12 中 c.1660G-A 转换（c.1660G-A, NM_005630.2）的杂合性，导致 gly554 到 arg（G554R）取代。Li等人之前将该先证者研究为P28（2017）据报道有水样腹泻、胃肠道出血和贫血。G554R 变异的其他杂合子携带者包括先证者的儿子、舅舅和表弟，他们都只表现出杵状指，以及他的母亲，在临床和放射学上没有受到影响。徐等人（2021）还报道了 2 名患有 PHO 的中国兄弟（家族 11），他们是 G554R 突变和 SLCO2A1 基因内含子 13 剪接突变（c.1814+1G-A; 601460.0016）的复合杂合子。先证者患有厚皮症、杵状指、骨膜增生和关节肿胀，以及胃肠道异常，而他的兄弟只有杵状指和骨膜增生。他们的父亲是 G554R 变异杂合子，仅表现出骨膜形成，而他们的母亲是剪接变异杂合子，临床上未受影响。在 250 名中国对照者中没有发现这两种突变。

.0016 肥厚性骨关节病，原发性，常染色体隐性遗传，2
SLCO2A1，IVS13，GA，+1

讨论 SLCO2A1 基因内含子 13 中的 c.1814+1G-A 转换（c.1814+1G-A，NM_005630.2），该转换在中国男性先证者（家族 11）中以复合杂合状态发现常染色体隐性遗传原发性肥厚性骨关节病-2（PHOAR2; 614441），作者：Xu 等人（2021），参见 601460.0015。