46，XX 性别逆转 4； SRXX4

46,XX 性逆转，SRY 阴性

有证据表明 46,XX 性逆转是由染色体 9q33 上 NR5A1 基因（184757）的杂合突变引起的。

有关 46,XX 性逆转遗传异质性的讨论，请参阅 400045。

▼ 临床特征

巴沙姆博等人（2016）报告了 4 个无血缘关系的家庭有 46,XX 性逆转。第一个家庭是欧美血统，有两个 46,XX 的孩子，有卵睾。第一个孩子出生时生殖器不明确。右侧腹股沟区和左侧阴唇阴囊皱襞可触及性腺。核型为SRY阴性。阴道镜检查显示阴道和子宫颈尚未发育完善。性腺组织学显示左侧睾丸发育不良和右侧卵睾。第二个孩子的生殖器不明确，腹部性腺既是卵睾，又是子宫。母亲没有已知的雄激素化，但在 40 岁时绝经。第二个家庭是拉丁美洲裔西班牙裔，有一个男孩在 7 个月大时因阴茎小且性腺可触及而被转诊；9个月时，性腺不再明显。核型为46,XX，SRY阴性。通过超声检查，在腹股沟区域发现了 2 个具有睾丸形态和多普勒表现的结构。AMH（600957）和抑制素 B（参见 147290）水平在正常范围内。对 3 天 hCG（参见 118860）刺激有良好的睾酮反应。第 3 号家庭有非洲裔和非裔美国人血统，他的一个儿子在 16 岁时就出现睾丸小和睾酮水平低的症状。30 岁时，他被发现患有双侧睾丸萎缩和阴茎小。核型为46,XX，SRY阴性。内分泌评估显示原发性睾丸衰竭，但肾上腺功能正常。精液分析显示无精子症。第 4 号家庭有南亚血统，有一个女孩在 6 岁时出现阴唇融合和轻度阴蒂增大。核型为46，XY，SRY阳性。可触及的腹股沟性腺是发育不良的睾丸。没有子宫。弟弟出生时患有严重的阴茎阴囊尿道下裂，但阴囊内可触及性腺。右侧睾丸活检显示发育不良的睾丸组织。核型为46,XX，SRY阴性。这位母亲没有报告雄激素化，但她一生的经期非常不规律。

贝滕斯等人（2017）报道了 3 名无关的北欧儿童，其性别逆转为 46,XX。第一个病例是健康的非近亲父母的第二个孩子。出生时发现阴蒂轻度肥大，阴道镜检查显示子宫颈和右半子宫、左附睾和男性脉管系统。左侧性腺活检显示睾丸分化，存在生殖细胞；右侧性腺仅含有纤维化组织。hCG 刺激测试显示，男性和女性参考水平之间的睾酮和 AMH 水平有所升高。染色体微阵列显示正常女性模式，SRY 荧光原位杂交（FISH）呈阴性。第二个病例是一名 22 岁女性，出生时生殖器不明确，阴道短而盲端。4岁时，她接受了阴蒂成形术和腹部卵睾双侧性腺切除术。SRY 的 FISH 呈阴性。染色体微阵列显示女性模式和小型良性 8 号染色体重复。第三个病例是一名 23 岁男性，睾丸 DSD 为 46,XX。出生时发现小阴茎、尿道下裂和双侧阴囊但萎缩的睾丸。2岁时的性腺活检显示双侧睾丸分化，没有生殖细胞。13 岁时出现促性腺激素过多性腺功能减退症，需要补充睾酮。SRY 的 FISH 呈阴性，阵列 CGH 正常。两个弟弟没有受到影响。出生时发现双侧阴囊但睾丸萎缩。2岁时的性腺活检显示双侧睾丸分化，没有生殖细胞。13 岁时出现促性腺激素过多性腺功能减退症，需要补充睾酮。SRY 的 FISH 呈阴性，阵列 CGH 正常。两个弟弟没有受到影响。出生时发现双侧阴囊但睾丸萎缩。2岁时的性腺活检显示双侧睾丸分化，没有生殖细胞。13 岁时出现促性腺激素过多性腺功能减退症，需要补充睾酮。SRY 的 FISH 呈阴性，阵列 CGH 正常。两个弟弟没有受到影响。

五十岚等人（2017）报道了 2 名无血缘关系的日本患者发生了 46,XX 性逆转。第一位患者的生殖器不明确，被发现没有子宫或阴道。腹部性腺右侧呈睾丸状，左侧呈卵睾状。卵睾呈 SOX9（608160）和 FOXL2（605597）阳性。第二名患者是男性，患有尿道下裂和阴囊裂。性腺可触及，活检显示睾丸组织和精索。没有子宫或阴道。促性腺激素和睾酮水平几乎与未受影响的男孩相当。14 岁零 10 个月时，患者睾丸已下降，体积为 2 ml，阴毛已达到 Tanner 2-3 期。

斯沃茨等人（2017）报道了一名 3 岁 46,XX 欧洲血统儿童，患有阴蒂肥大、阴唇皱褶、未触及性腺和子宫较小的症状。腹部性腺是卵睾，具有缺乏生殖细胞的发育不良睾丸组织。

▼ 发病机制

贝滕斯等人（2017）假设在雌性胚胎中，NR5A1 中的 arg92-to-trp 突变（参见分子遗传学）下调了前卵巢 WNT4（603490）/β-catenin（116806）通路，导致稳定 SOX9 抑制的丧失和使平衡向男性发展倾斜。

▼ 分子遗传学

Bashamboo 等人使用全外显子组、全基因组或直接测序（2016）表明，NR5A1 辅助 DNA 结合区中的特定复发杂合错义突变 arg92 到 trp（R92W; 184757.0019）与来自 4 个不相关家庭的 46,XX 儿童和成人的不同程度的睾丸发育相关。值得注意的是，在 1 个家庭中，先证者的一名同胞（作为女孩抚养并携带 R92W 突变）被发现具有 46,XY 核型和部分睾丸发育不全。巴沙姆博等人（2016）得出的结论是，这些发现强调了发育转录因子中的特定变异如何将哺乳动物的器官命运从卵巢转变为睾丸，并代表了第一个导致人类孤立的、非综合征性 46,XX 睾丸/卵睾 DSD 的错义突变。

贝滕斯等人（2017）使用对 9 名患者进行全外显子组测序、对 4 名患者进行靶向重测序以及单倍型分析，筛查了 11 名无关病例和 2 名患有 46,XX SRY 阴性（卵）睾丸性发育障碍（DSD）的姐妹。对患者性腺进行性别特异性标记物的免疫组织化学分析。使用荧光素酶测定、定位研究和 RNA-seq 研究突变的后果。贝滕斯等人（2017）在 3 名不相关的患者中发现了杂合 NR5A1 突变 c.274C-T（R92W; 184757.0019）。arg92 残基高度保守，位于 Ftz-F1 区域，被认为与 DNA 结合特异性和稳定性有关。转录激活或亚细胞定位没有一致的变化。患者来源的淋巴细胞的转录组学显示 MAMLD1（300120）上调，MAMLD1 是先前与 46,XY DSD 相关的直接 NR5A1 靶标。在受影响个体的性腺中，观察到卵巢 FOXL2（605597）和睾丸 SRY 孤立的 SOX9（608160）表达。贝滕斯等人（2017）提出 NR5A1（之前与 46,XY DSD 和 46,XX 原发性卵巢功能不全相关）作为 46,XX（卵）睾丸 DSD 的新基因，并假设 R92W 突变通过以下方式导致男性发育途径的抑制减少女性抗睾丸基因的下调，从而使 46,XX 个体的睾丸分化平衡趋于平衡。贝滕斯等人（2017）得出的结论是，他们的研究支持 NR5A1 在 XX 性腺中睾丸分化中的作用。Baetens 等人报道的第一个家庭（2017）, 先证者健康的姐妹、父亲、叔伯和祖父均携带NR5A1 R92W突变。第二个先证者的妹妹携带相同的突变并表现出正常的青春期。在第三个家庭中，先证者的2个弟弟和母亲均未受影响，均携带R92W突变。所有受影响的突变携带者都有一个跨越 1.5 Mb 区域的共同单倍型。在任何先证者中均未发现与 46,XX 性逆转相关的其他已知变异。所有受影响的突变携带者都有一个跨越 1.5 Mb 区域的共同单倍型。在任何先证者中均未发现与 46,XX 性逆转相关的其他已知变异。所有受影响的突变携带者都有一个跨越 1.5 Mb 区域的共同单倍型。在任何先证者中均未发现与 46,XX 性逆转相关的其他已知变异。

五十岚等人（2017）在 2 名无血缘关系的日本 46,XX 性逆转患者中检测到 NR5A1 基因中的 R92W 突变。临床正常的母亲和 200 名未受影响的日本个体中不存在这种突变。

在一名双侧卵睾的 46,XX 患者中，Swartz 等人（2017）鉴定了一个杂合的 arg92-to-gln（R92Q; 184757.0003）突变，遗传自未受影响的父亲。此前曾在一名 46,XY DSD（SRXY3；612965）患者和一名正常女性表型和肾上腺功能不全的 46,XX 婴儿中报道过这种突变（见 612964）。