氨基酰基-tRNA 合成酶复合物相互作用多功能蛋白 1; AIMP1

ARS 相互作用多功能蛋白 1
内皮单核细胞激活多肽 2；电子地图2；EMAPII
小诱导细胞因子亚族 E，成员 1，前；SCYE1，前

HGNC 批准的基因符号：AIMP1

细胞遗传学位置：4q24 基因组坐标（GRCh38）：4:106,315,544-106,349,456（来自 NCBI）

▼ 说明

AIMP1 是一种多功能多肽，具有细胞因子和 tRNA 结合活性。tRNA 结合域与多种氨酰基-tRNA 合成酶相关。从多合成酶复合物的 p43 成分裂解后，该结构域成为具有炎症细胞因子活性的孤立结构域（Quevillon 等人，1997）。

▼ 克隆与表达

基于其在内皮细胞中诱导组织因子促凝血活性的能力，Kao 等人（1992）从鼠纤维肉瘤细胞的培养基中纯化了一种新的多肽，他们将其命名为 EMAPII，意为“内皮单核细胞激活多肽”。当将该蛋白质注射到小鼠足垫中时会引起炎症。

高等人（1994）克隆了编码小鼠和人 EMAPII 的 cDNA。人类 cDNA 编码 312 个氨基酸的多肽。预测的 34-kD 前体被裂解产生活性 20-kD 产物。人类和小鼠 EMAPII 氨基酸序列具有 86% 的同一性。

在小鼠中，朱等人（2009）发现 Aimp1 在中枢神经系统多个区域的神经元中表达，包括脊髓腹角和海马。

▼ 基因功能

高等人（1994）表明纯化的重组 EMAPII 表现出促炎介质的特性，包括内皮细胞的激活以及中性粒细胞和单核吞噬细胞的激活和趋化性。

高等人（1994）表明成熟EMAPII多肽N末端的15个氨基酸的多肽可以引起多形核白细胞和单核吞噬细胞的激活。

奎维永等人（1997）指出 EMAPII 与始终与 9 个氨酰基-tRNA 合成酶复合物相关的 p43 亚基相同。他们指出 p43 的 C 端结构域是一个 RNA 结合结构域。EMAPII 可能是一种双功能蛋白，作为 tRNA 合成酶复合物的一部分结合 RNA，并在肿瘤细胞中蛋白水解后刺激炎症反应。

科等人（2001）将 EMAPII 描述为氨酰基-tRNA 合成酶复合物 p43 亚基的 C 末端结构域。他们发现小鼠骨髓前体细胞在血清撤除后 30 分钟内就会分泌 p43，并且在撤除 IL3 诱导细胞凋亡后会分泌 C 末端 EmapII（147740）。通过突变分析，他们确定 p43 的 N 端结构域对人骨髓性白血病细胞系表现出比 C 端 EmapII 结构域更高的细胞因子活性。使用全长 p43 激活 MAP 激酶，特别是 ERK1（601795）、ERK2（176948）、p38 MAPK（600289）和 JNK（参见 601158）以及核因子 kappa-B（NFKB; 164011）刺激这些白血病细胞）。在测试的 1,176 个基因中，超过 37 个基因（主要编码细胞因子、趋化因子和受体）上调。

Park 等人使用牛主动脉内皮细胞和鸡绒毛尿囊膜测定来评估 p43 对血管生成的影响（2002）提供的证据表明哺乳动物 p43 在低水平下可以促进内皮细胞迁移，在较高水平下可以诱导细胞凋亡。

克拉里斯等人（2003）指出，在原发性葡萄膜和皮肤黑色素瘤中（参见 155720），传统的高碘酸希夫（PAS）染色已鉴定出 9 种不同的细胞外基质沉积模式，这些模式似乎具有预后意义。特别是，PAS 阳性弧、环和网络模式的存在与较差的生存率有关。除了 PAS 阳性模式外，还存在大量巨噬细胞，它们被募集到肿瘤组织中是由趋化细胞因子介导的。克拉里斯等人（2003）表明，在葡萄膜黑色素瘤中，巨噬细胞在 EMAP2 表达位点积聚。他们假设血管内皮细胞上 ICAM1（147840）的 EMAP2 依赖性表达促进了趋化过程，并随之导致局部血管损伤，

Park 等人使用蛋白质印迹分析（2006）发现小鼠 Aimp1 表达水平在不同组织中存在差异，而其他 tRNA 合成酶成分在所有组织中表现出相似的水平。Aimp1 在唾液腺和胰腺中尤其丰富。免疫荧光分析和免疫电子显微镜将 Aimp1 定位于胰岛 α 细胞的分泌囊泡。小鼠胰腺的尺寸排阻色谱显示 Aimp1 既以游离分子的形式洗脱，又与 tRNA 合成酶复合物结合。葡萄糖饥饿时，小鼠胰腺会分泌游离的 Aimp1，外源性输注 Aimp1 会增加血浆中葡萄糖、胰高血糖素（GCG；138030）和脂肪酸的水平。

朱等人（2009）发现小鼠 Aimp1 与运动神经元轴突细胞骨架中的神经丝轻链（NEFL; 162280）的杆结构域共定位并直接相互作用。SH-SY5Y 神经母细胞瘤细胞中 Aimp1 的过度表达导致神经丝在细胞体内和神经元过程中聚集成聚集体，这与神经丝形成的抑制一致。该机制似乎是通过减少神经丝的磷酸化来实现的。总体而言，结果表明 AIMP1 是神经丝磷酸化的负调节因子，因此在神经丝网络的组装中发挥作用。

Kim 等人通过用 Aimp1 处理小鼠骨髓来源的树突状细胞（BMDC）（2011）证明 Tlr2（603028）以时间和剂量依赖性方式显着上调。他们还观察到 Tlr1（601194）、Tlr3（603029）和 Tlr7（300365）的诱导，而其他 Tlrs 的表达没有变化或下调。Tlr2 上调被 NFKB 抑制剂抑制，Aimp1 增强 NFKB 活性。当与 Tlr2 激动剂组合时，Aimp1 还增强了 II6（147620）和 Il12（参见 161560）的产生，以及 BMDC 上表面共刺激分子（例如 CD40；109535）的表达。金等人（2011）得出结论，AIMP1 通过上调 TLR2 表达来增强 TLR2 介导的免疫反应。

▼ 生化特征

雷诺等人（2001）以 1.14 埃的分辨率测定了 EMAPII 的晶体结构。该蛋白质形成紧凑的结构，由 2 个紧密关联的结构域组成，分别由 100 个和 60 个氨基酸组成。N 末端包含特征性寡核苷酸结合（OB）折叠，C 末端结构域通过接头连接到 OB 折叠。这两个结构域通过显示出假对称性的紧密疏水界面相互作用。因此，与其他含有 OB 折叠的蛋白质不同，EMAPII 不能形成二聚体，并且可能携带单个 tRNA 结合位点。

▼ 测绘

国际辐射混合测绘联盟将 AIMP1 基因测绘到 4 号染色体（WI-14775）。

范斯坦等人（2010）指出 AIMP1 基因对应到染色体 4q24。

▼ 分子遗传学

Feinstein 等人在患有婴儿期低髓鞘性脑白质营养不良 3（HLD3; 260600）的以色列贝都因人大型近亲亲属的受影响成员中（2010）鉴定出 AIMP1 基因中的纯合突变（603605.0001）。该表型的特征是婴儿早期出现整体发育迟缓、发育缺乏、语言习得缺乏以及与中枢神经系统髓鞘形成减少相关的外周痉挛。

阿姆斯特朗等人对一名患有严重神经退行性疾病的菲律宾女孩进行了研究（2014）鉴定出 AIMP1 基因中的纯合截短突变（603605.0002）。通过全外显子组测序发现的突变与疾病分离。该婴儿患有小头畸形、与高度心律失常相关的顽固性癫痫发作以及精神运动发育早期停滞；她在 15 个月大时去世。脑成像显示髓磷脂缺乏和进行性脑萎缩，磁共振波谱显示 N-乙酰天冬氨酸（NAA）减少。阿姆斯特朗等人（2014）的结论是，该表型与继发性髓鞘形成不足的原发性神经元退行性疾病一致。

▼ 动物模型

帕克等人（2006）发现 Aimp1 -/- 小鼠由于 Aimp1 的多效性活性而表现出不同的表型。葡萄糖代谢改变的特征有几个变化，包括生长迟缓、食物摄入量减少和体脂减少。Aimp1 -/- 小鼠胰岛中的胰岛素（INS；176730）和胰高血糖素处于正常水平。然而，禁食后，Aimp -/- 小鼠的血糖浓度迅速降至 70 mg/dl 以下，而野生型小鼠的血糖水平维持在 90 mg/dl 以上。

朱等人（2009）观察到 Aimp1 缺失的小鼠表现出体重减轻、生育能力和梳理能力下降，并出现多种运动缺陷，包括自发性和有时痉挛性震颤、无法伸展后肢、步态缓慢和运动活动减少。组织学研究显示广泛的肌肉萎缩，神经肌肉接头异常和运动神经末梢变性。这与脊髓腹根有髓轴突的尺寸减小和异常有关。进一步的研究显示感觉神经元和运动神经元的轴突缺陷。这些发现表明 AIMP1 在轴突的发育和维持中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，3
AIMP1，2-BP DEL，292CA

Feinstein 等人在患有婴儿期低髓鞘性脑白质营养不良 3（HLD3; 260600）的以色列贝都因人大型近亲亲属的受影响成员中（2010）在 AIMP1 基因的外显子 4 中发现了一个纯合 2-bp 缺失（292delCA），导致移码，并预测该蛋白的主要保守功能域被截断，包括 tRNA 结合域（诱导所需的片段）炎症和控制血管生成的区域。在未受影响的强制携带者中发现了突变的杂合性，但在 500 条对照染色体中不存在突变。该表型的特征是婴儿早期出现整体发育迟缓、发育缺乏、语言习得缺乏以及与中枢神经系统髓鞘形成减少相关的外周痉挛。

.0002 脑白质营养不良，髓鞘形成低下，3
AIMP1，GLN39TER

阿姆斯特朗（Armstrong）等人发现，一名患有低髓鞘性脑白质营养不良（HLD3; 260600）的菲律宾女孩在 15 个月大时死亡（2014）鉴定了 AIMP1 基因中的纯合 c.115C-T 转变，导致两个 312 残基蛋白中的 gln39-to-ter（Q39X）替换和 336 残基剪接变体中的 Q63X 替换。预计该突变会产生无功能的蛋白质。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 dbSNP（版本 138）或外显子组测序项目数据库或 130 个内部外显子组中未发现该基因。