迪阿综合症; DEEAH
- 内分泌、外分泌、自主神经和血液异常导致的发育迟缓
有证据表明 DEEAH 综合征（内分泌、外分泌、自主神经和血液学异常的发育迟缓）是由染色体 11p11 上的 MADD 基因（603584） 纯合或复合杂合突变引起的。
MADD 基因的双等位基因突变也可能导致不太严重的神经发育障碍，并具有一些重叠特征（NEDDISH; 619005）。
▼ 说明
DEEAH 综合征是一种常染色体隐性遗传多系统疾病，在婴儿早期发病。受影响的个体通常在围产期出现呼吸功能不全、呼吸暂停发作和全身肌张力低下。患者发育迟缓，整体发育严重受损，运动、认知和语言技能较差。其他常见特征包括内分泌、胰腺外分泌和自主神经功能障碍，以及血液学紊乱，主要是低血红蛋白。患者还具有畸形和肌病的面部特征。其他更多变的特征包括癫痫发作、睾丸未降和远端骨骼异常。儿童早期死亡可能会发生（Schneeberger 等人的总结，2020）。
▼ 临床特征
阿纳齐等人（2017） 报告称，一名沙特父母近亲出生的女婴患有严重的多系统疾病，导致 14 个月大时死亡。由于胎动减少，妊娠变得更加复杂。尽管血糖得到控制，她在出生第一天就出现低血糖，并在第 20 天出现癫痫发作。她患有严重的发育迟缓，目光接触不良，整体生长不良，并具有畸形特征，包括下斜睑裂、鼻梁凹陷、耳朵后旋、人中长、嘴小、小下颌、短颈、乳头间距宽和脚趾压倒。5 个月时的脑成像显示基底神经节髓鞘形成延迟和 T2 加权高信号。
施内伯格等人（2020） 报告了来自 11 个无关家庭（家庭 1-11）的 14 名患者（患者 1-14）患有从婴儿早期就明显的严重多系统疾病。6 名患者在 3 岁之前死亡，其中 1 名患者在 7 岁时死亡；其他患者年龄从 4 个月到 12 岁不等。十名患者出现围产期并发症，包括呼吸暂停、呼吸窘迫和全身肌张力低下。他们表现出由于整体生长不良和肌张力减退而无法茁壮成长。所有患者都表现出运动发育严重迟缓，自发运动有限；尽管 2 名患者可以在支撑下站立或行走，但大多数患者无法翻身或坐下。他们的智力发育严重到极重度受损，大多表现为失语，尽管少数患者可以说单个单词。九名患者出现癫痫发作，常伴有发烧或低血糖；还观察到脑电图异常。脑部影像学显示脑室扩大（5 名患者）、髓鞘形成延迟（1 名患者）和垂体发育不全（2 名患者）。4 名患者出现听力损失，8 名患者出现内斜视、斜视、近视或远视等眼部症状。几乎所有患者都有周围或自主神经病变的特征，表现为自残引起的疼痛感减弱、无泪、呼吸暂停发作、心率降低、出汗减少和体温调节失调。患者还有其他全身受累，最明显的是内分泌异常，如低血糖、甲状腺功能障碍、生长激素缺乏和全垂体功能减退症。13 名患者血红蛋白低，5 名患者血小板减少。患者有进食问题，腹部肿胀，胃食管反流、腹泻或便秘、肝脾肿大和胰腺外分泌功能不全。骨骼异常包括脚趾和手指重叠、皮肤并指、挛缩以及不同的影像学表现，例如骨龄减少、脊柱侧弯和髋关节发育不良。男性患者阴茎较小，睾丸未降。患者具有常见的畸形特征，如前额高而宽、双颞部狭窄、鼻梁凹陷、鼻翼发育不良、小嘴、上腭高、睑裂短、下颌微缩或后缩、耳位低、人中短或长。和短脖子。以及不同的放射学检查结果，例如骨龄降低、脊柱侧凸和髋关节发育不良。男性患者阴茎较小，睾丸未降。患者具有常见的畸形特征，如前额高而宽、双颞部狭窄、鼻梁凹陷、鼻翼发育不良、小嘴、上腭高、睑裂短、下颌微缩或后缩、耳位低、人中短或长。和短脖子。以及不同的放射学检查结果，例如骨龄降低、脊柱侧凸和髋关节发育不良。男性患者阴茎较小，睾丸未降。患者具有常见的畸形特征，如前额高而宽、双颞部狭窄、鼻梁凹陷、鼻翼发育不良、小嘴、上腭高、睑裂短、下颌微缩或后缩、耳位低、人中短或长。和短脖子。
▼ 遗传
Schneeberger 等人报道的 DEEAH 综合征在家庭中的遗传模式（2020） 与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Schneeberger 等人在来自 11 个家庭（家庭 1 至 11）的 14 名 DEEAH 综合征患者中进行了研究（2020）鉴定了MADD基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如603584.0005-603584.0008）。这些家庭具有不同的种族血统，包括阿拉伯人、巴基斯坦人、南美人和白种人，患者是通过国际合作确定的。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。大多数都没有出现在 gnomAD 数据库中，但也有少数出现的频率较低。大多数患者至少在 1 个等位基因上携带无义突变、移码突变或剪接位点突变，但 2 名患者存在纯合错义突变。一些突变的体外功能表达研究表明，与对照相比，TNFA 诱导的 MAPK 信号通路激活受损。患者细胞对 TNFA 依赖性细胞凋亡以及其他细胞应激源的敏感性增强，从而导致内在细胞凋亡途径的激活。最后，与对照组相比，患者细胞的 EGF 内化减少，这表明小 GTP 酶蛋白的激活存在缺陷，并且囊泡转移（例如胞吐作用）受到破坏。总体而言，这些数据与突变对 MADD 功能的功能丧失或亚形效应一致。施内伯格等人（2020） 指出，虽然没有明显的基因型/表型相关性，但各种 MADD 功能的突变特异性破坏可能是在患者中观察到的临床变异的基础。
施内伯格等人（2020）指出 Anazi 等人（2017） 在 14 个月大的女孩（17DG0771） 的 MADD 基因中发现了纯合错义突变（不同报道为 V977G、L977R 和 L1040R），该女孩由近亲父母出生，患有类似的疾病，导致过早死亡。阿纳齐等人（2017）没有对该变体进行功能研究。
