诺里病； ND

• 球茎萎缩症
• 遗传性盲症

诺里病（ND） 是由 Xp11 上编码诺里蛋白的 NDP 基因（300658） 突变引起的。

▼ 说明

诺里病是一种 X 连锁隐性遗传病，其特征是由于神经视网膜的退行性和增殖性变化而导致儿童早期失明。大约 50% 的患者表现出某种形式的进行性精神障碍，通常具有精神病特征，大约三分之一的患者在第二个十年内出现感音神经性耳聋。此外，一些患者具有更复杂的表型，包括生长障碍和癫痫发作（Berger 等，1992）。

Warburg（1966） 指出文献中术语“假性神经胶质瘤”和小眼症与诺里病的混淆。“假性神经胶质瘤”是一个非特异性术语，指任何类似于视网膜母细胞瘤的病症，可能有多种原因，包括炎症、出血、创伤、肿瘤或先天性畸形，并且通常表现为单侧受累。因此，“假性神经胶质瘤”不是可接受的临床或病理诊断（Duke-Elder，1958）。

▼ 临床特征

Warburg（1961）报道了一个丹麦家族7代人中出现7例遗传性退行性疾病。先证者是一名 12 个月大的男孩，除了 3 个月大时初次检查时发现晶状体混浊外，其他一切正常。他的虹膜萎缩，眼底充满增殖的晶状体后黄色肿块。8个月大时，左眼因怀疑患有视网膜母细胞瘤而被摘除。组织学检查显示后房内有出血性坏死肿块，周围有未分化的胶质组织。组织学诊断为视网膜假瘤、视网膜增生、视网膜、睫状体、虹膜色素上皮增生、视网膜内层发育不全、坏死、白内障、眼球痨等。六名亲戚患有类似的眼病。这7名患者中有5名在晚年出现耳聋，4名患者出现智力下降。Warburg（1961） 在文献中按不同类别描述的 9 个家庭中发现了 48 个类似病例，她认为这些病例都属于这种疾病。她建议以戈登·诺里（Gordon Norrie，1933）的名字命名该疾病。

泰勒等人（1959） 报道了居住在塞浦路斯 Episkopi 的一个患有这种疾病的希腊家庭，这种疾病在那里被称为“Episkopi 失明”。公布的家谱显示 5 代中有 16 名受影响的雄性。所有受影响的男性都有智力障碍。

Roberts（1937） 描述了一个谱系，最初由 Ash（1922） 部分报道，其中 4 代中有 14 名雄性患有小眼症。受影响的个体角膜上有白色斑块；2 人还患有白内障，5 人患有眼球震颤。在可获得信息的 10 人中，7 人智力迟钝，3 人智力正常或高于平均水平；除了患有小眼症的人外，家里没有智力低下的人。瓦登堡等人（1961） 认为 Roberts（1937） 报道的病例有假性神经胶质瘤或视网膜发育不良伴继发性小眼畸形。Warburg（1966） 后来指出，罗伯茨谱系中的受影响者显然是诺里病的实例。只有大约一半的病例患有小眼病，或更准确地说，患有肺结核。

Stephens（1947） 报道了一个家族，其中 4 代有 7 名男性患有孤立性小眼症。接受检查的 2 名患者也患有角膜巩膜炎。由于该表型仅由正常母亲遗传给儿子，Stephens（1947）认为它代表了一种与性别相关的隐性特征。Warburg（1966）指出，斯蒂芬斯的患者很难评估，因为他们在第一次检查时年龄相当大，信息仅限于眼睛小和角膜混浊的事实，但她认为这些患者可能患有诺里病疾病。Wilson（1949） 报告的加拿大印第安群体的广泛谱系中，组织学变化与 ND 相似。

在 Forssman（1960） 报道的家庭中，“假性神经胶质瘤”与婴儿期出现的进行性智力缺陷相结合。这些患者首先由 Dahlberg-Parrow（1956） 描述。Warburg（1966） 对三名盲童进行了重新检查，得出的结论是，这些男孩的病史和眼部表现是典型的 ND。

Warburg（1963） 介绍了 2 个新家庭，其中有 11 名诺里病患者。接受检查的患者年龄从 2 个月到 58 岁不等。最早的检查显示假性神经胶质瘤、粘连和虹膜萎缩。在出生后第一个月就发现失明。8个月时观察到白内障，10岁时眼睛萎缩，出现带状角膜变性，出现致密性白内障。到 50 岁时，萎缩已发展为不透明的白色角膜、前房闭塞、萎缩的白色虹膜和白内障晶状体。尽管一些患者智力正常，但许多人精神上有缺陷。智力低下是一种恶化，因为受影响的婴儿在最初的一到两年内似乎是正常的。九分之一的家庭中有五个有听力障碍，其中 5 个家庭中有 2 个患有糖尿病。

约翰斯顿等人（1982） 描述了 2 个爱尔兰家庭，其中有 8 名受影响的男性。Harendra de Silva 和 de Silva（1988） 描述了斯里兰卡一个受到广泛影响的家庭。

伍德拉夫等人（1993） 报道了一名 2 岁女孩，由于白内障和右眼完全视网膜脱离导致严重视力障碍，晶状体后面有血管化肿块，左眼有视网膜皱襞和颞部牵引性视网膜脱离。周边。她有一个兄弟和两个叔叔患有诺里病。伍德拉夫等人（1993） 认为她是明显杂合子的一个例子。

列夫等人（2007） 报道了一名患有诺里病的男婴。出生时，他被发现双眼有异常红色反射并伴有双侧玻璃体混浊。眼睛 CT 成像显示小晶状体附着在角膜上、晶状体混浊、角膜混浊和粘连。进行了睫状体平坦部玻璃体切除术和晶状体切除术。11 个月大时，他出现肌阵挛性抽搐和烦躁。他有明显的发育迟缓。在接下来的几个月里，他持续癫痫发作，并表现出严重的智力障碍。遗传分析发现 NDP 基因（300658.0019） 中存在突变。

▼ 测绘

瓦尔堡等人（1965） 证明诺里病与 Xg 血型没有联系。Moreira-Filho 和 Neustein（1979） 描述了 6 个兄弟患有诺里病的一种变异，因为他们都患有小头畸形。与 Xg 连锁获得负 lod 分数。

加尔等人（1985） 发现 Norrie 病与 X 染色体上的 L1.28/TaqI RFLP、DXS7（最大 lod = 3.50，theta = 0.00）密切相关，表明 ND 可能位于或稍微接近带 Xp11.3 和附近视网膜色素变性基因座（RP2；300757）。加尔等人（1985） 发现与 DXS7 的连锁在 theta = 0.00 处的峰值 lod 分数为 4.1，该值已定位于 Xp11.3。参见 Bleeker-Wagemakers 等人（1985） 获取完整数据。

基夫林等人（1987） 指出 ND 和 DNA 标记 L1.28 之间没有发现重组；根据他们的数据，总 lod 得分变为 5.42。恩戈等人（1988） 和 Katayama 等人（1988） 发现了诺里病和 DXS7 基因座之间的第一个重组。他们家族的加入使已发表的信息家族总数达到 7 个，最大对数值为 7.58，重组分数为 0.038。他们将 DXS7 基因座（由探针 L1.28 定义）指定为 Xp11.3-p11.2。恩戈等人（1989） 指出单个重组事件已被报道两次（Ngo 等人, 1988; Katayama 等人, 1988）。

加尔等人（1988）描述了用侧翼DNA标记来产前排除ND。在附录中，他们表示已报告了 3 个患有 Norrie 病和 DXS7 缺失的家族，使得 NDP 与 DXS7 连锁的编译对数评分在 theta = 0.00 时达到 11.18。Ngo 等人使用由对应到 Xp 的鸟氨酸氨基转移酶（OAT） 相关 DNA 序列检测到的 RFLP（参见 258870）（1989） 发现了与诺里病基因座的联系。

沃尔夫等人（1992） 重新研究了泰勒等人最初研究的患有“Episkopi 失明”的家庭（1959）。DNA 研究显示近端 Xq 的任何探针均未缺失。连锁分析对所有信息标记都产生了正的 Lod 分数；例如，对于 DXS255（Xp11.22），在 theta = 0.0 时最大 lod = 6.54。研究结果证实，埃皮斯科皮盲症和诺里病是同一实体。

▼ 细胞遗传学

加尔等人（1985, 1986） 描述了一名患有以 Norrie 病为主的复杂综合征的 14 岁男孩，他似乎有涉及 DXS7 的小缺失；该缺失已遗传了3代。其他特征包括严重智力低下、性腺功能减退、生长障碍和感染易感性增加。德拉夏贝尔等人（1985） 在诺里病家族的 4 名受影响成员中发现了由 DXS7 定义的缺失。他们使用探针 L1.28 对绒毛膜绒毛样本进行研究，结果表明携带者女性的男性胎儿不受影响。

Ohba 和 Yamashita（1986） 提供的证据表明诺里病基因座可能位于 Xp11。一名具有玻璃体视网膜发育不良典型临床和组织病理学特征的女婴被发现在 t（X;10）（p11;p14） 处存在相互易位。她的父母和兄弟姐妹的核型正常。唐奈等人（1988） 发现 DXS7 基因座在 2 个受影响的兄弟中被删除。位于Xp21.1的OTC（300461）和同样位于Xp21.1的DXS84完好无损。

Zhu 等人在 Norrie 病家族的 3 代中，在 2 代的 3 个同胞中有 4 名受影响的男性（1989） 证明了 2 个基因座的缺失，即 DXS7 和 DXS77。对强制携带者胎儿的绒毛膜绒毛活检材料进行的 DNA 研究表明，胎儿遗传了携带者母亲的正常等位基因。这个预测在 5 个月大时的眼部检查中得到了证实。迪尔加德等人（1989） 进一步完善了荷兰 ND 病例中删除的本地化。

柯林斯等人（1992）报道了一名患有 Norrie 病的男性和 2 名专性杂合女性，这些女性被证明具有涉及 Norrie 病基因座以及 MAOA（309850） 和 MAOB（309860） 基因座的亚显微缺失。委托人是一位严重智障、失明的男性。他还患有神经系统异常，包括肌阵挛和刻板习惯障碍，其特征是持续的刻板和自残行为。两名义务携带者都有正常的智商。试纸中未检测到 MAO 活性；在女性杂合子中，该水平降低至接受 MAO 抑制性抗抑郁药的患者中观察到的范围。其中一名携带者，即产妇的母亲，符合“慢性轻躁狂和精神分裂特征”的诊断标准。

林赛等人（1992） 使用信息丰富的微卫星标记 DXS426 进行了连锁研究，该标记在 Xp11.4-p11.23 区间内对应到 DXS7 的近端。多重信息交叉将 NDP 基因定位于 DXS7 附近。结合来自 2 名 DXS7 缺失但 DXS426 缺失的 ND 患者的信息，他们的数据表明 NDP 基因位于近端 Xp 上的 DXS7 和 DXS426 之间。陈等人（1992） 研究了一名 Norrie 病患者的缺失终点，该患者已被证明缺乏 DXS7 和 MAO 编码序列，这些序列位于端粒附近，靠近 NDP 位点。亚克隆在缺失患者体内的保留模式将缺失终点置于距含有 DXS7 和 MAO 基因的 650 kb YAC 近端 30 至 130 kb 内。

▼ 分子遗传学

伯杰等人（1992） 克隆了 NDP 基因，并在几名诺里病患者的基因中发现了小片段缺失。伯杰等人（1992） 在 17 名不相关的 Norrie 病患者中的 12 名中鉴定出 NDP 基因中的 11 种不同突变（参见，例如 300658.0001；300658.0002）。事实上，只有一个点突变被检测到两次，这与男性生殖适应性大大降低的 X 连锁疾病预期的高比例新突变相一致。

舒巴克等人（1995） 在 26 个诺里病家族中的 24 个家族中发现了 NDP 基因突变。作者鉴定了 3 个先前描述的亚显微缺失，涵盖整个 ND 基因、6 个基因内缺失、8 个错义突变、6 个无义突变和 1 个 10 bp 插入。除了 2 种不同的突变（每种突变均在 2 个明显不相关的亲属中发现）之外，这些突变都是独一无二的。大多数点突变位于半胱氨酸残基处或附近，对蛋白质三级结构可能至关重要，支持之前诺里蛋白作为胱氨酸结生长因子家族成员的蛋白质模型（Meitinger 等人，1993）。尽管基因型-表型相关性有限，但具有较大亚显微缺失的患者往往患有更严重的神经系统综合征。

伊敷等人（1995）列出了 NDP 基因中已知的突变以及临床表现。

▼ 基因型/表型相关性

沃克等人（1997） 描述了 NDP 基因外显子 3 中的 2 个突变，即无义突变（S73X; 300658.0020） 和错义突变（S101F; 300658.0021），分别与严重和不太严重的眼表型相关。两个家族中的受影响个体既没有出现感音神经性耳聋，也没有出现诺里病经常伴随的智力低下。尽管无义突变的眼部特征在 Norrie 病中相当典型，但 C 末端的错义变化与较温和的特征相关。其他人（Chen 等人，1993；Meindl 等人，1995）之前曾观察到基因产物 C 末端部分的突变似乎会导致不太严重的表型。

▼ 历史

Clarke（1898） 描述了可能受影响的女性。一名因可能患有双侧“假性神经胶质瘤”而失明的男子与他的表弟结婚。他们的 6 个孩子中，2 名女孩和 1 名男孩患有单侧或双侧“假性神经胶质瘤”。

Duke-Elder（1958） 在他的眼科系统中错误地将这种疾病归类为带状角膜病。

西姆斯等人（1989） 证明诺里病基因与单胺氧化酶基因不同，尽管一些患有非典型诺里病的男性在 DXS7 基因座区域有亚显微缺失，已被证明 MAOA 和 MAOB 基因受到破坏。作者研究了 9 个患有诺里病的家庭中 19 名男性的基因组 DNA。在这些患者的 DNA 中未观察到 DXS7 或 MAOA 区域的缺失或重排。NDP 基因与 DXS7 或 MAOA 位点之间的连锁分析显示没有重组，MAOA 和 DXS7 在 0.0 θ 时的 lod 得分分别为 2.80 和 2.58。成纤维细胞和血小板中的 MAO 活性正常。