信号转导器和转录激活器2; STAT2

HGNC 批准的基因符号：STAT2

细胞遗传学位置：12q13.3 基因组坐标（GRCh38）：12:56,341,597-56,360,107（来自 NCBI）

▼ 说明

STAT2 基因编码 ISGF3 的一个亚基（参见 ISGF3G，147574），这是一种多蛋白转录因子，在干扰素-α（参见 IFNA1，147660）附着到细胞表面后在细胞质中被激活（Fu 等人总结，1992） ）。

▼ 克隆与表达

Fu 等人通过使用基于 113-kD ISGF3 亚基肽序列的探针筛选人类 cDNA 文库（1992）克隆了STAT2。推导的 851 个氨基酸的蛋白质在其 N 端区域包含 3 个主要螺旋，随后是可形成卷曲螺旋结构的七联亮氨酸重复序列、SH2 样结构域和 C 端酸性结构域。Northern 印迹分析在 HeLa 细胞中检测到 4.8 kb 的转录物。

杉山等人（1996） 克隆了全长小鼠 Stat2 和编码相同截短蛋白的 2 个选择性剪​​接形式。RT-PCR 在几种小鼠组织中检测到了所有 3 个变体，尽管全长形式最丰富并且在所有检查的组织中都有表达。人肝母细胞瘤细胞系的 RT-PCR 显示全长 STAT2 和仅 1 个 STAT2 剪接变体。人类 STAT2 的简写形式编码一种蛋白质，其中 231 个 C 端氨基酸被 32 个新氨基酸取代。它缺少一半的 SH2 结构域、二聚化和 DNA 结合所需的酪氨酸磷酸化位点以及 C 端激活结构域。

▼ 基因功能

STAT 蛋白作为磷酸化级联的一部分，具有信号转导和转录激活的双重功能。IFNA1 与其受体的结合会导致 ISGF3 的激活，ISGF3 是一种由 STAT1（600555）、STAT2 和 p48（ISGF3G） 组成的 DNA 结合复合物。Bluyssen 和 Levy（1997） 表明 STAT2 形成稳定的同二聚体，与 p48 复合并与干扰素刺激反应元件（ISRE） 结合。作者得出结论，ISGF3 复合物的组装涉及 p48 作为衔接蛋白，将 STAT1 和 STAT2 招募到 ISRE。STAT2 是该复合物中的有效反式激活因子，但缺乏直接结合 DNA 的能力。

Banninger 和 Reich（2004） 发现未磷酸化的 STAT2 在人纤维肉瘤细胞系中持续进出细胞核。未磷酸化的 STAT2 通过与 IRF9（ISGF3G） 结合输入细胞核，但 STAT2 C 端核输出信号引导 STAT2-IRF9 复合物返回细胞质。在响应 IFN 信号传导而发生酪氨酸磷酸化后，STAT2 与 STAT1 形成二聚体，导致指导核定位的构象变化。Banninger 和 Reich（2004） 得出结论，在没有 STAT1 的情况下，STAT2 不会在细胞核中积累。

IFNA 刺激细胞导致 STAT1 和 STAT2 磷酸化，产生 STAT1 同二聚体和 STAT1/STAT2 异二聚体。哈特曼等人（2005） 在 IFN 刺激 HeLa 细胞后，在 22 号染色体上鉴定出许多 STAT1 和 STAT2 基因靶标，他们发现 STAT1/STAT2 异二聚体结合了 STAT1 同二聚体未占据的位点。

竹内等人（2003） 发现麻疹病毒 V 蛋白通过阻断 STAT1 和 STAT2 磷酸化来阻断 IFNA/IFN-β（IFNB1; 147640） 诱导的抗病毒信号传导。V蛋白对STAT蛋白的降解没有影响。

罗德里格斯等人（2003） 发现 Hendra 和 Nipah 病毒 V 蛋白与 STAT1 和 STAT2 共沉淀，但不与 STAT3 共沉淀（102582）。Hendra 病毒 V 蛋白抑制转染的人胚胎肾细胞中的 IFN 信号传导，并将 STAT1 定位改变为主要分布在细胞质中。此外，Hendra 病毒 V 蛋白可阻止 STAT1 和 STAT2 的 IFN 依赖性核重新分布，并导致 STAT1 和 STAT2 隔离到 500 kD 的细胞质复合物中。

Shalek 等人利用脂多糖（LPS） 刺激的小鼠骨髓源性树突状细胞（BMDC） 中的单细胞 RNA 测序来研究基因组规模的表达变异性（2013） 观察到了 mRNA 丰度和剪接模式的广泛且迄今为止未观察到的双峰变化。他们发现数百个关键免疫基因在细胞间双峰表达，甚至是在群体平均表达水平非常高的基因。此外，剪接模式证明了细胞之间的异质性。沙莱克等人（2013） 鉴定了一个由 137 个高度可变但共同调节的抗病毒反应基因组成的模块。Shalek 等人使用基因敲除小鼠的细胞（2013） 表明该模块的变异性可能通过干扰素反馈回路遗传，涉及转录调节因子 Stat2 和 Irf7（605047）。

沙尼等人（2015） 证明 STAT2 是线粒体裂变的调节因子。对 STAT2 功能丧失突变患者细胞的研究表明，STAT2 缺陷会导致 DRP1（DNM1L; 603850） 失活，从而导致线粒体裂变缺陷和相对线粒体过度融合。STAT2 被鉴定为能够磷酸化 Ser616 上的 DRP1 的另一种磷酸化酶。

布拉兹奇克等人（2015） 发现人类和小鼠 STAT1 敲除细胞中的 IFN-α（参见 IFNA1, 147660）反应减弱，并与 STAT2 磷酸化减弱相关。STAT1 敲除细胞中 STAT2 的过度表达恢复了 IFN-α 反应，证实了这一结果。在过表达 STAT2 的 STAT1 敲除细胞中，STAT2 和 IRF9（147574） 相互作用，并且 STAT2/IRF9 复合物在 STAT1 不存在的情况下负责 IFN-α 反应。对这些细胞中 STAT2/IRF9 和 ISGF3 上调基因转录反应的比较分析表明 STAT2/IRF9 和 ISGF3 之间存在功能重叠，特别是产生 IFN-α 诱导的抗病毒反应的潜力。此外，发现 STAT2/IRF9 可以调节不依赖于 IFN 刺激反应元件（ISRE） 的 ISG 的表达。

李等人（2017） 将缺乏 Stat1、Stat2 或 Irf9 的小鼠混合神经胶质细胞培养物（MGC） 中的基因表达与野生型 MGC 进行比较，发现所有 3 个基因均调节参与抗病毒反应的基因子集的组成型表达，蛋白水解和逆转录病毒包膜多蛋白的产生。Stat1和Stat2敲除的MGC中ISG的数量明显少于Irf9敲除的MGC，这表明ISGF3孤立基因响应IFN-α的调节主要取决于Stat1和Stat2信号传导，并且在较小程度上取决于Irf9信号传导。尽管 MGC 中 ISG 的功能注释表明其他信号分子可能调节 ISGF3 孤立基因的表达，但微阵列结果表明，RNase 保护测定证实 Stat1、Stat2、IFN-I 和 Irf9 是在功能上参与非经典 IFN-I 信号传导的主要信号传导因子，因为当细胞缺乏所有 3 个信号传导基因时​​，仅诱导少量 ISG。对不同时间干扰素调节基因（IRG） 反应的研究表明，与野生型相比，IFN-α 治疗在突变型 MGC 中诱导了相似的 IFN-I 信号反应，并且由于反应时间增加而导致动力学延长。对缺乏 Stat1 或 Irf9 的小鼠大脑 RNA 的分析证实，IRG 在体内受到 IFN-α 的调节。对不同时间干扰素调节基因（IRG） 反应的研究表明，与野生型相比，IFN-α 治疗在突变型 MGC 中诱导了相似的 IFN-I 信号反应，并且由于反应时间增加而导致动力学延长。对缺乏 Stat1 或 Irf9 的小鼠大脑 RNA 的分析证实，IRG 在体内受到 IFN-α 的调节。对不同时间干扰素调节基因（IRG） 反应的研究表明，与野生型相比，IFN-α 治疗在突变型 MGC 中诱导了相似的 IFN-I 信号反应，并且由于反应时间增加而导致动力学延长。对缺乏 Stat1 或 Irf9 的小鼠大脑 RNA 的分析证实，IRG 在体内受到 IFN-α 的调节。

Wang 等人使用定量 RT-PCR（2017） 发现 ISG 在永生化细胞系、原代肠和肝类器官以及肝组织中的稳态条件下组成型表达。人肝细胞中 STAT1、STAT2 或 IRF9 的敲除会降低 ISG 的组成型表达，并增加丙型肝炎（HCV） 和戊型肝炎（HEV） 病毒的复制。此外，STAT1、STAT2 和 IRF9 对于驱动 ISG 的组成型表达都是必要的，但还不够。人肝细胞中 STAT1、STAT2 和 IRF9 的过度表达表明，这 3 个因子作为非磷酸化 ISGF3（U-ISGF3） 复合物发挥作用，孤立于外源 IFN 的激活。对U-ISGF复合物的分析表明，它由IRF9与核内未磷酸化的STAT1和STAT2组成。

▼ 基因结构

严等人（1995） 报道了人类 STAT2 基因的完整基因组序列以及启动子区域和外显子结构的特征。它包含 24 个外显子，并且具有不完善的 ISRE，这与其 IFNA1 的弱转录诱导作用一致。与 STAT1 相比，Yan 等人（1995） 发现整个 700 个氨基酸的编码区具有相当大的保守性，并且基因组结构在很大程度上是保守的。

▼ 测绘

Gross（2015） 根据 STAT2 序列（GenBank BC051284） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 STAT2 基因定位到染色体 12q13.3。

▼ 分子遗传学

免疫缺陷44

Hambleton 等人在 5 名患有免疫缺陷 44 的近亲亲属中受影响（IMD44；616636）（2013） 鉴定了 STAT2 基因中的纯合剪接位点突变（600556.0001）。对患者成纤维细胞的体外研究表明，其对病毒感染的敏感性增加，并且 I 型干扰素反应完全失败；用野生型 STAT2 转导后，该缺陷得到修复。

Shahni 等人在 2 名患有 IMD44 的同胞中（2015） 鉴定了 STAT2 基因中的纯合无义突变（C612X; 600556.0002）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。患者骨骼肌和成纤维细胞显示出密集的细长线粒体，通过野生型 STAT2 的转导可以纠正这种情况，而对照细胞中 STAT2 的敲低导致线粒体长度增加 4 倍。Hambleton 等人报告的患者线粒体（2013）也显示出类似的异常现象。患者成纤维细胞显示出不可检测的 STAT2 蛋白水平，以及几种线粒体外膜和内膜融合蛋白（例如 MFN1（608506）、MFN2（608507） 和 OPA1（605290））水平升高，这与线粒体质量的增加一致。患者细胞还表现出 DNM1L（603850） 的异常磷酸化，导致 DNM1L 失活、线粒体裂变受损和相对过度融合。STAT1（600555） 的磷酸化也被破坏，证实了 α-干扰素通路的紊乱。最后，与对照组相比，STAT2 缺陷的患者细胞对 α-干扰素的反应显示出细胞凋亡受损。该报告表明先天免疫与线粒体功能障碍之间存在联系。

Freij 等人在一名近亲父母所生的 IMD44 患者中（2021） 鉴定了 STAT2 基因中的纯合无义突变（R667X; 600556.0005）。患者成纤维细胞中不存在 STAT2 表达。暴露于干扰素-α-2b的患者细胞未能诱导干扰素刺激基因的表达，暴露于脑心肌炎病毒的患者细胞与野生型相比存活率降低，表明抗病毒反应有缺陷。

张等人对 112 名因 COVID-19 肺炎住院的 16 岁以下儿童组成的国际队列使用全外显子组或全基因组测序（2022） 鉴定出 1 名患者（P1） 的 STAT2 基因中存在错义和无义变异 S613F 和 Q685X 的复合杂合性。通过家族分离分析证实了复合杂合性。进一步的研究表明，这些变异都导致仅产生少量蛋白质，证实了功能丧失。STAT2 响应 IFN-α-2b（参见 147562）刺激的磷酸化被消除，而对 IFN-γ（147570）的响应保持完整。该患者的细胞不能正常控制 SARS-CoV-2 病毒复制。在对照群体中未发现 STAT2 致病性变异，该群体由 1、224 名患有良性 SARS-CoV-2 感染但未患肺炎的儿童和成人。作者指出，大约 10% 的儿童因 COVID-19 肺炎住院治疗可能是由于 I 型 IFN 免疫力的隐性缺陷所致。

伪TORCH综合症3

Duncan 等人发现，巴基斯坦近亲兄弟 2 人患有伪 TORCH 综合征 3（PTORCH3；618886）（2019） 鉴定了 STAT2 基因中的纯合错义突变（R148W; 600556.0003）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中仅以非常低的频率以杂合状态发现它。患者细胞中的 STAT2 蛋白表达不受影响。对患者血液的 RNA 和 RT-PCR 分析显示，干扰素刺激基因（ISG） 基因表达增加，与 I 型干扰素病一致。β-干扰素（IFNB1；147640）和α-干扰素（IFNA1；147660）的基础和诱导产生与对照相似，尽管这些样本是在治疗期间获得的。患者细胞和转导突变的 STAT2 缺失细胞对 IFNA1 表现出相似的敏感性增强，这与暴露于干扰素后异常增强的反应一致，而不是 STAT2 的组成性激活。这些异常与患者细胞中的 IFNAR（107450） 信号延长有关，但与携带杂合突变的亲本细胞无关，作者指出，这对于功能获得性突变来说是不寻常的。进一步的体外研究表明，R148W 突变损害了 STAT2 与负调节因子 USP18（607057） 的相互作用，导致对 USP18 通常赋予的负调节脱敏。对照细胞中 USP18 的敲低导致 STAT2 磷酸化延长，重现了患者细胞的表型。相比之下，USP18 无法抑制患者细胞中的 IFN-α 信号传导；在患者细胞中敲除 USP18 也没有效果，表明对 USP18 不敏感。这些发现与患者细胞无法正确抑制 IFNAR 信号传导相一致，从而导致与 I 型干扰素病一致的炎症性疾病。邓肯等人（2019） 指出，由于 STAT2 突变，IFNAR 信号传导负调控的丧失表现为一种隐性特征，对 IFN 信号传导通路产生整体功能获得效应。邓肯等人（2019） 指出，由于 STAT2 突变，IFNAR 信号传导负调控的丧失表现为一种隐性特征，对 IFN 信号传导通路产生整体功能获得效应。邓肯等人（2019） 指出，由于 STAT2 突变，IFNAR 信号传导负调控的丧失表现为一种隐性特征，对 IFN 信号传导通路产生整体功能获得效应。

Gruber 等人发现，男孩是摩洛哥近亲父母所生，患有 PTORCH3（2020） 鉴定了 STAT2 基因中的纯合错义突变（R148Q; 600556.0004）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的母亲中发现为杂合状态；无法获得父亲 DNA。作者指出，R148 残基在哺乳动物中高度保守，但在啮齿动物中则不然。与对照组相比，延长 IFN1 刺激患者细胞和转导突变的 STAT2 缺失细胞会导致干扰素刺激基因（ISG） 的表达增加，这与功能获得效应一致。值得注意的是，野生型 STAT2 的表达导致缺陷正常化，表明该效果需要双等位基因突变。对患者成纤维细胞的免疫沉淀研究显示，R148Q STAT2 将 USP18 招募到 IFNAR2（602376） 受体复合物的能力降低，尽管突变型 STAT2 和 USP18 之间的亲和力似乎正常。即使在 USP18 存在的情况下，患者细胞也无法减弱对 IFN1 的信号传导，这表明 USP18 功能无效，可能是由于 USP18 向 IFNAR 受体的转移缺陷所致。格鲁伯等人（2020）指出，纯合性功能获得突变很少见，并表明它们必须破坏负调控过程才具有致病性，就像本例一样。即使在 USP18 存在的情况下，患者细胞也无法减弱对 IFN1 的信号传导，这表明 USP18 功能无效，可能是由于 USP18 向 IFNAR 受体的转移缺陷所致。格鲁伯等人（2020）指出，纯合性功能获得突变很少见，并表明它们必须破坏负调控过程才具有致病性，就像本例一样。即使在 USP18 存在的情况下，患者细胞也无法减弱对 IFN1 的信号传导，这表明 USP18 功能无效，可能是由于 USP18 向 IFNAR 受体的转移缺陷所致。格鲁伯等人（2020）指出，纯合性功能获得突变很少见，并表明它们必须破坏负调控过程才具有致病性，就像本例一样。

▼ 进化

门德斯等人（2012） 报道称，STAT2 单倍型 N 的序列与尼安德特人 STAT2 的序列非常匹配，撒哈拉以南非洲人不携带该基因，但其在欧亚人种中的平均频率为 5%，在美拉尼西亚人种中的平均频率为 54%。中立性测试表明，美拉尼西亚人的高频率不仅仅是遗传漂变的结果。作者确定了 ERBB3（190151）、ESYT1 和 STAT2 中的非同义突变，它们都是同一 250 kb 渐渗单倍型的一部分，作为该群体中正选择的候选目标。

▼ 等位基因变异体（5 个精选示例）：

.0001 免疫缺陷 44
STAT2、IVS4DS、GC、+5

Hambleton 等人在 5 名患有免疫缺陷 44 的近亲亲属中受影响（IMD44；616636）（2013） 在 STAT2 基因中鉴定出纯合的 G 到 C 颠换（c.381+5G-C），预计会破坏内含子 4 的供体剪接位点。该突变在 Ensembl 中未发现（第 67 版） ）数据库或 218 个种族匹配的对照，与家庭中的疾病隔离。对患者细胞的研究表明，内含子 4 剪接异常，转录物数量减少，表明存在一些无义介导的 mRNA 衰减，并且患者成纤维细胞未检测到 STAT2 蛋白。对患者成纤维细胞的体外研究表明，其对病毒感染的敏感性增加，并且 I 型干扰素反应完全失败；用野生型 STAT2 转导后，该缺陷得到修复。

.0002 免疫缺陷 44
STAT2，CYS612TER

Shahni 等人在 2 名同胞中，出生于无关的阿尔巴尼亚父母，患有免疫缺陷 44（IMD44；616636）（2015） 鉴定了 STAT2 基因中的纯合 c.1836C-A 颠换，导致 SH2 结构域中的 cys612-to-ter（C612X） 替换。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。这些患者在婴儿期接受减毒活病毒免疫后出现严重的神经功能恶化，并且也有免疫缺陷的证据。

.0003 伪火炬综合症 3
STAT2，ARG148TRP

Duncan 等人发现，巴基斯坦近亲兄弟 2 人患有伪 TORCH 综合征 3（PTORCH3；618886）（2019） 在 STAT2 基因中鉴定出纯合 c.442C-T 转换（c.442C-T, NM_005419.3），导致卷曲螺旋中高度保守的残基处 arg148 至 trp（R148W） 取代领域。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 gnomAD 数据库中仅以非常低的频率以杂合状态发现它。患者细胞中的 STAT2 蛋白表达不受影响。对患者血液的 RNA 和 RT-PCR 分析显示，干扰素刺激基因（ISG） 基因表达增加，与 I 型干扰素病一致。转导突变的患者细胞和 STAT2 缺失细胞对 IFNA1（147660） 表现出相似的敏感性增强，这与暴露于干扰素后异常增强的反应一致，而不是 STAT2 的组成性激活。这些异常与患者细胞中的 IFNAR（107450） 信号延长有关，但与携带杂合突变的亲本细胞无关，作者指出，这对于功能获得性突变来说是不寻常的。进一步的体外研究表明，R148W 突变损害了 STAT2 与负调节因子 USP18（607057） 的相互作用，导致对 USP18 通常赋予的负调节脱敏。研究结果与患者细胞无法正确抑制 IFNAR 信号传导相一致，这会导致与 I 型干扰素病一致的炎症性疾病。邓肯等人（2019） 指出，由于 STAT2 突变，IFNAR 信号传导负调控的丧失表现为一种隐性特征，对 IFN 信号传导通路产生整体功能获得效应。

.0004 伪火炬综合症 3
STAT2，ARG148GLN

Gruber 等人发现，一名摩洛哥近亲父母出生的男孩患有伪 TORCH 综合征 3（PTORCH3；618886）（2020） 鉴定了 STAT2 基因外显子 5 中的纯合 c.443G-A 转换，导致卷曲螺旋结构域中高度保守的残基处的 arg148 至 gln（R148Q） 取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在未受影响的母亲中发现为杂合状态；无法获得父亲 DNA。作者指出，R148 残基在哺乳动物中高度保守，但在啮齿动物中则不然。它不存在于 gnomAD 数据库或包含 6,000 多个外显子组的内部数据库中。体外功能表达研究和患者细胞研究表明，与对照相比，延长 IFN1 刺激导致干扰素刺激基因（ISG） 表达增加，这与功能获得效应一致。值得注意的是，野生型 STAT2 的表达导致缺陷正常化，表明该效果需要双等位基因突变。对患者成纤维细胞的免疫沉淀研究显示，R148Q STAT2 将 USP18（607057） 招募到 IFNAR2（602376） 受体复合物的能力降低，尽管突变型 STAT2 和 USP18 之间的亲和力似乎正常。即使在 USP18 存在的情况下，患者细胞也无法减弱对 IFN1 的信号传导，这表明 USP18 功能无效，可能是由于 USP18 向 IFNAR 受体的转移缺陷所致。与功能获得效应一致。值得注意的是，野生型 STAT2 的表达导致缺陷正常化，表明该效果需要双等位基因突变。对患者成纤维细胞的免疫沉淀研究显示，R148Q STAT2 将 USP18（607057） 招募到 IFNAR2（602376） 受体复合物的能力降低，尽管突变型 STAT2 和 USP18 之间的亲和力似乎正常。即使在 USP18 存在的情况下，患者细胞也无法减弱对 IFN1 的信号传导，这表明 USP18 功能无效，可能是由于 USP18 向 IFNAR 受体的转移缺陷所致。与功能获得效应一致。值得注意的是，野生型 STAT2 的表达导致缺陷正常化，表明该效果需要双等位基因突变。对患者成纤维细胞的免疫沉淀研究显示，R148Q STAT2 将 USP18（607057） 招募到 IFNAR2（602376） 受体复合物的能力降低，尽管突变型 STAT2 和 USP18 之间的亲和力似乎正常。即使在 USP18 存在的情况下，患者细胞也无法减弱对 IFN1 的信号传导，这表明 USP18 功能无效，可能是由于 USP18 向 IFNAR 受体的转移缺陷所致。对患者成纤维细胞的免疫沉淀研究显示，R148Q STAT2 将 USP18（607057） 招募到 IFNAR2（602376） 受体复合物的能力降低，尽管突变型 STAT2 和 USP18 之间的亲和力似乎正常。即使在 USP18 存在的情况下，患者细胞也无法减弱对 IFN1 的信号传导，这表明 USP18 功能无效，可能是由于 USP18 向 IFNAR 受体的转移缺陷所致。对患者成纤维细胞的免疫沉淀研究显示，R148Q STAT2 将 USP18（607057） 招募到 IFNAR2（602376） 受体复合物的能力降低，尽管突变型 STAT2 和 USP18 之间的亲和力似乎正常。即使在 USP18 存在的情况下，患者细胞也无法减弱对 IFN1 的信号传导，这表明 USP18 功能无效，可能是由于 USP18 向 IFNAR 受体的转移缺陷所致。

.0005 免疫缺陷 44
STAT2，ARG667TER

Freij 等人在一名患有免疫缺陷 44（IMD44；616636）的近亲父母所生患者中（2021） 鉴定了 STAT2 基因中的纯合 c.1999C-T 转变，导致 arg667 到 ter（R667X） 的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，在父母和未受影响的同胞中以杂合状态被鉴定。gnomAD 数据库中不存在该突变。患者成纤维细胞中不存在 STAT2 表达。过夜暴露于干扰素-α-2b的患者细胞未能诱导干扰素刺激基因的表达，表明适当的抗病毒反应存在缺陷。