潜在转化生长因子-β-结合蛋白 4； LTBP4

潜在转化生长因子-β-结合蛋白 4，短，内含；LTBP4S，包括
潜在转化生长因子-β-结合蛋白 4，长，包括；LTBP4L，包括

HGNC 批准的基因符号：LTBP4

细胞遗传学位置：19q13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:40,593,166-40,629,820（来自 NCBI）

▼ 说明

转化生长因子-β 或 TGFB（参见 TGFB1；190180）在分泌后仍保持生物学潜伏状态，并被其 N 末端前肽（潜伏相关肽或 LAP）阻断其活性。TGFB 通过与 LAP 解离而被激活。潜伏形式的 TGFB 与潜伏 TGFB 结合蛋白或 LTBP（参见 LTBP1；150390）一起分泌，并组装到细胞外基质中。LTBP主要由表皮生长因子（EGF；131530）样重复序列和具有8-半胱氨酸重复序列的蛋白质结构域组成，这两种结构域也存在于原纤维蛋白中（例如134797）。

有关 LTBP 基因家族的综述，请参见 Oklu 和 Hesketh（2000）。

▼ 克隆与表达

Giltay 等人通过在 EST 数据库中搜索编码 EGF 样重复序列蛋白质的 cDNA（1997）鉴定了一种编码 1,587 个氨基酸的蛋白质的 cDNA，他们将其称为 LTBP4。Northern印迹分析检测到约5kb的LTBP4转录物在心脏中强表达，在骨骼肌和胰腺中表达略低，在胎盘和肺中中等表达，在脑、肝脏和肾脏中弱表达或无表达。

通过在 EST 数据库中搜索编码含有 8-半胱氨酸重复序列的蛋白质的 cDNA，Saharinen 等人（1998）分离出人类心脏 cDNA，编码推导的 1,511 个氨基酸的蛋白质，他们将其命名为 LTBP4S。作者还获得了编码 3 种选择性剪接形式的 LTBP4 的 cDNA，其中包括编码 N 端延伸形式的 LTBP4S（他们称之为 LTBP4L）的部分 cDNA。Northern 印迹分析检测到 5.1 kb LTBP4 转录物，该转录物在心脏、子宫和小肠中强表达，在胎盘、肺和骨骼肌中弱表达。除了这些组织之外，斑点印迹杂交在主动脉、卵巢和肾上腺中检测到显着水平的 LTBP4 mRNA。

▼ 基因功能

苏等人（2015）发现，尽管细胞外 TGF-β 活性升高，但具有 LTBP4 功能丧失突变的人类皮肤成纤维细胞却抑制了细胞内 TGF-β 信号传导。LTBP4 突变或敲低成纤维细胞的 TGF-β 受体 TGFBR1（190181）和 TGFBR2（190182）的蛋白质丰度也有所减少，但 mRNA 丰度没有减少。通过反义吗啉敲低正常皮肤成纤维细胞中的 LTBP4 也会抑制 SMAD2（601366）和 ERK 的磷酸化（参见 601795）。免疫共沉淀分析显示 LTBP4 直接与 TGFBR2 相互作用。抑制剂研究表明，LTBP4 可以稳定 TGFBR1 和 TGFBR2，防止内吞作用和溶酶体介导的降解。

▼ 测绘

通过 FISH，Saharinen 等人（1998）将 LTBP4 基因定位到染色体 19q13.1-q13.2。

▼ 分子遗传学

Urban 等人在 4 名患有皮肤松弛和严重肺部、胃肠道和泌尿系统异常的无关患者中（ARCL1C；613177）（2009）鉴定了 LTBP4 基因中的 5 个纯合或复合杂合突变（604710.0001-604710.0005）。其中四种突变预计会导致提前终止密码子，其中一种突变取代了混合结构域中高度保守的半胱氨酸。5 个突变中有 4 个位于混合结构域或 8-半胱氨酸结构域中，已知这些结构域对原纤维蛋白和 LTBP 构象具有长期影响。

卡勒瓦尔特等人（2013）分析了 12 个 I 型 ARCL 家族中的 FBLN4（604633）、FBLN5（604580）和 LTBP4 基因，并鉴定了 9 个家族中 LTBP4 基因的纯合或复合杂合突变（参见例如 604710.0005-604710.0008）。在 2 个家族中鉴定出 FLBN5 纯合突变（分别为 604580.0010 和 604580.0011）。FBLN4基因未发现突变，1个先证者有皮肤松弛、膀胱憩室但无明显肺气肿的家系未检测到突变。卡勒瓦尔特等人（2013）指出，FBLN5 和 LTBP4 突变在没有血管迂曲或动脉瘤的情况下引起与严重肺气肿相关的非常相似的表型。LTBP4 突变患者的胃肠道和泌尿生殖道受累似乎更为严重。

▼ 动物模型

Sterner-Kock 等人通过使用基因捕获策略，选择整合到小鼠早期发育过程中短暂诱导的基因中（2002）破坏了人类 LTBP4 基因的小鼠同源物。等位基因被破坏的纯合小鼠出现了严重的肺气肿、心肌病和结直肠癌。这些高度组织特异性的异常与弹性纤维结构的严重缺陷以及细胞外空间中 TGF-β 沉积的减少有关，导致上皮细胞磷酸化 Smad2（601366）蛋白水平降低、c-myc 过度表达（190080），以及不受控制的扩散。这种表型支持了 LTBP4 作为细胞外基质的结构成分和作为 TGF-β 组织沉积和信号转导的局部调节剂的双重作用。

苏等人（2015）发现缺乏 Ltbp4s 表达的小鼠皮肤成纤维细胞（Sterner-Kock et al., 2002）降低了 Tgfbr1 和 Tgfbr2 水平，同时 Smad2 和 Erk 磷酸化也降低。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 CUTIS LAXA，常染色体隐性，IC 型
LTBP4，1-BP DEL，3554A

在一名患有皮肤松弛和严重肺部、胃肠道和泌尿系统异常的患者（ARCL1C; 613177）中，他是二表兄弟的西班牙裔父母的后代，Urban 等人（2009）鉴定了 LTBP4 基因外显子 28 中 3554delA 突变的纯合性，导致移码和截短的蛋白质（Gln1185fsTer1211）。该突变发生在 8-半胱氨酸结构域中。

.0002 CUTIS LAXA，常染色体隐性，IC 型
LTBP4，1-BP DEL，791C

在一名患有皮肤松弛和严重肺部、胃肠道和泌尿系统异常的患者（ARCL1C; 613177）中，该患者是无关的墨西哥父母的后代，Urban 等人（2009）鉴定了 LTBP4 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 9 中的 1 bp 缺失（791delC）导致移码和截短的蛋白质（Pro264fsTer300），以及 2 bp 插入/缺失突变（2570_2571delCGinsAA）导致在 cys857 到 ter（C857X；604710.0003）的替换中。前一个突变发生在混合结构域中。

.0003 CUTIS LAXA，常染色体隐性，IC 型
LTBP4，CYS857TER

Urban 等人讨论了 LTBP4 基因中的 cys857-to-ter（C857X）突变，该突变在患有皮肤松弛和严重肺部、胃肠道和泌尿系统异常（ARCL1C; 613177）的患者中以复合杂合状态发现（2009），参见 604710.0002。

.0004 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IC 型
LTBP4，CYS274GLY

在一名患有皮肤松弛和严重肺部、胃肠道和泌尿系统异常的患者（ARCL1C; 613177）中，他是直系亲属巴勒斯坦父母的后代，Urban 等人（2009）鉴定了 LTBP4 基因外显子 9 中 820T-G 颠换的纯合性，导致 cys274 到甘氨酸（C274G）取代。该突变发生在混合结构域中。

.0005 CUTIS LAXA，常染色体隐性，IC 型
LTBP4，1-BP INS，4128C

在一名患有皮肤松弛和严重肺部、胃肠道和泌尿系统异常的患者（ARCL1C; 613177）中，他是无关的西班牙裔父母的后代，Urban 等人（2009）鉴定了 LTBP4 基因中 2 个突变的复合杂合性：C857X（604710.0003）和外显子 33 中的 1-bp 插入（4128insC），导致移码和截短的蛋白质（Pro1376fsTer1403）。后一种突变发生在 8-半胱氨酸结构域中。母亲中没有发现这两种突变，父亲也无法用于研究。

Callewaert 等人发现，来自近亲家庭的 2 名姐妹患有皮肤松弛并累及肺部和胃肠道（2013）鉴定了 4127dupC 突变的纯合性，他们表示该突变与 Urban 等人之前报道的突变相同（2009）。该突变以杂合性形式存在于未受影响的父母中。母亲曾有过 3 次自然流产，一名患有全身性皮肤松弛症的哥哥在 5 天大时肠破裂后死亡。除皮肤松弛外，先证者还患有房间隔缺损、主动脉瓣和肺动脉瓣发育不良、食管迂曲和膈疝，并经历了胃穿孔。她8岁的妹妹也患有肠穿孔，并接受了手术修复，并因巨大食管裂孔疝而接受尼森胃底成形术和胃造口管置入术；她的其他特征包括二尖瓣脱垂、心悸和晕厥。先证者的皮肤成纤维细胞显示出突变型 LTBP4 mRNA 的残留表达，表明部分逃脱了无义介导的衰退；通过对来自突变成纤维细胞的条件培养基样品进行免疫印迹分析证实了这一点，其中使用针对氨基末端的抗体可检测到 LTBP4，但使用针对羧基末端的抗体则无法检测到。患者成纤维细胞中 LTBP4 和 fibrillin-1（134797）的双重免疫染色显示出强烈的细胞外基质染色，并与 fibrillin-1 微纤维完全共定位，这些微纤维异常粗且呈波浪状，表明截短的 LTBP4 改变了 fibrillin-1 微原纤维束的形成和伸长。患者成纤维细胞和对照中的 TGFB1（190180）水平相似。

.0006 CUTIS LAXA，常染色体隐性，IC 型
LTBP4，ARG448TER

Callewaert 等人在一名患有皮肤松弛（ARCL1C; 613177）的 23 岁女性中，主要位于胸部、腹部和大腿（2013）鉴定了 LTBP4 基因中 1342C-T 转换的复合杂合性，导致第一个 8-cys 结构域中的 arg448-to-ter（R448X）取代，以及 1-bp 重复（4115dupC; 614710.0007），导致预计移码会导致第三个 8-cys 结构域中出现提前终止密码子（Tyr1373IlefsTer2）。该患者的其他特征包括轻度肺气肿、膈疝、需要人工膀胱的严重膀胱憩室、直肠脱垂、关节过度活动以及具有大耳朵和喙状鼻子的轻度面部畸形。该患者有一名受影响的同胞，该同胞在 2 岁时死亡。与对照组相比，患者成纤维细胞的 mRNA 和蛋白质水平的突变体 LTBP4 表达大大降低；LTBP4 和 fibrillin-1（134797）的双重免疫染色显示没有细胞外 LTBP4 染色，fibrillin-1 微纤维显得正常。患者细胞释放的 TGFB1（190180）水平显着高于对照组（p = 0.0001）。

.0007 CUTIS LAXA，常染色体隐性，IC 型
LTBP4，1-BP DUP，4115C

Callewaert 等人讨论了 LTBP4 基因（4115dupC）中的 1-bp 重复，该重复在皮肤松弛患者（ARCL1C；613177）的复合杂合状态下发现，主要位于胸部、腹部和大腿（2013），参见 604710.0006。

.0008 CUTIS LAXA，常染色体隐性遗传，IC 型
LTBP4，ARG1337TER

Callewaert 等人在一名患有与肺气肿相关的轻度皮肤松弛（ARCL1C; 613177）的 13 岁女孩中死于脑脓肿（2013）鉴定了 LTBP4 基因中 4129C-T 转变的纯合性，导致第三个 8-cys 结构域中的 arg1337-to-ter（R1337X）取代。CT显示患者肺气肿较轻，但肺功能检查显示严重阻塞性疾病，蒂芬诺指数为41%。她患有膀胱憩室并继发性肾积水，需要输尿管造口术。其他特征包括卵圆孔未闭、三尖瓣关闭不全、外周肺动脉狭窄、肺动脉高压和畸形，包括突出的前额、眼睑松弛、内眦赘皮、短鼻、拉长且明显的人中、低位大耳、蹼状颈部和低后部。发际线。