强直和多灶性癫痫综合症，致命的新生儿； RMFSL

有证据表明致命性新生儿强直和多灶性癫痫综合征（RMFSL）是由染色体 7p22 上 BRAT1 基因（614506）的纯合或复合杂合突变引起。

BRAT1 基因的双等位基因突变还可导致神经发育障碍，伴有小脑萎缩，伴有或不伴有癫痫发作（NEDCAS; 618056），这是一种具有重叠特征的不太严重的疾病。

▼ 说明

致命性新生儿强直和多灶性癫痫综合征是一种严重的常染色体隐性遗传性癫痫性脑病，其特征是出生时或出生后不久出现强直和顽固性癫痫发作。受影响的婴儿没有达到发育里程碑，并在生命的最初几个月或几年内死亡（Saitsu 等人的总结，2014）。

▼ 临床特征

普芬伯格等人（2012）报道了来自宾夕法尼亚州 3 个不同阿米什同胞的 3 名患者患有致命的新生儿神经系统疾病。在子宫内就出现明显的阵发性抽搐。出生时，受影响的个体头部较小（比正常值低 1.5-2.0 SD）、颅缝重叠、囟门较小或缺失，以及额骨凹陷。双手握拳，轴向和四肢极度僵硬。婴儿在一生中几乎连续不断地表现出舌头、面部和手臂反应不佳的局灶性抽动。神经影像学检查正常或显示额叶轻度发育不全。脑电图（EEG）的特点是颞部和中央区域双侧中高压尖峰、频繁的多灶性癫痫发作、背景减慢和无后节律。婴儿没有任何发育进步，全部在 4 个月前死于心肺骤停。对 1 名儿童的大脑进行神经病理学检查，结果显示主要在纹状体和大脑皮层出现神经元丢失并伴有小胶质细胞反应，这与皮质基底节变性一致。

桑德斯等人（2012）报告了一名来自墨西哥近亲家庭的女婴在出生后 1 小时出现顽固性癫痫发作。脑电图显示局灶性癫痫样及尖波活动；脑成像正常。5周大时，她出现了一些畸形特征，包括双颞骨狭窄、小颌畸形、鼻梁扁平、睑裂上翘、耳垂隆起且耳轮多余。她患有肌张力亢进、反射亢进、持续性拇指皮质、阵挛和面部抽搐。呼吸支持被撤除，患者在婴儿期死亡。据报道，两个表兄弟在婴儿早期就死于难治性癫痫。

施特劳斯伯格等人（2015）报道了 2 名近亲阿拉伯父母出生的同胞，他们在出生第一天就出现呼吸暂停发作，解释为癫痫发作。其他特征包括肌张力过高、剪刀状、反射亢进和上肢挛缩。两名患者均出现与脑电图异常相关的顽固性肌阵挛发作。两名患者的脑成像均正常。两人都没有达到发育里程碑，并且都在 5 个月和 6 个月大时死于心肺骤停。

斋津等人（2014）报道了两名日本姐妹，她们的父母无关，患有致命的新生儿强直和癫痫发作。两名患者在出生时或出生后不久均出现肌肉张力亢进和面部畸形，其中一名患者圆脸、薄唇和大耳朵。两名婴儿都出现了各种顽固性癫痫发作，包括强直阵挛和肌阵挛癫痫发作，以及呼吸暂停发作。两名患者的脑电图均显示抑制爆发模式，与癫痫性脑病一致。两名患者还表现出大脑和小脑萎缩、头围进行性减小以及视神经萎缩。两人都没有达到任何发育里程碑，并且在 3 个月和 1 岁时死亡。脑成像显示 1 名患者脑白质髓鞘形成延迟。1 例患者尸检显示皮质和小脑神经元缺失、中度神经胶质增生、额叶无髓鞘形成。脑干保存相对完好。

范德波尔等人（2015）报告了 3 名兄弟姐妹，其父母为摩洛哥近亲，在婴儿期发病，导致癫痫性脑病，导致 2 至 17 个月大时死亡。特征包括轴性肌张力低下、四肢肌张力亢进、小头畸形、顽固性癫痫发作、发育缺失、脑电图严重异常和全脑萎缩。脑电图显示异常背景模式，具有多灶性锐波、频繁的多灶性癫痫发作活动和爆发抑制模式。对 1 名婴儿进行的详细神经病理学检查显示整体萎缩、脑室扩大和胼胝体薄。新皮质显示出正常的六层结构，但存在神经元损失和强烈的反应性神经胶质增生。其他发现包括海马硬化、脑干和小脑神经元缺失和神经胶质增生。临床特征与 Puffenberger 等人报道的相似（2012），以及 van de Pol 等人报告的患者（2015）在 BRAT1 基因（614506.0001）中携带相同的纯合移码突变。

临床变异性

斯里瓦斯塔瓦等人（2016）报告了一名 15 个月大的男孩（患者 4），其父母无关，患有 RMFSL，在报告时仍然活着。他出生时患有肌张力亢进和轻度小头畸形，但在 1 岁时就开始控制头部并可以坐着和微笑。他在 4 个月大时出现了与癫痫持续状态相关的难治性癫痫发作。其他特征包括皮质视觉障碍、需要放置 G 管的语言障碍、轴向张力减退、痉挛和变形特征，例如下斜睑裂、眶上丰满、扁平鼻子、低位耳朵和皮肤干燥。脑部影像学显示大脑容量轻度减少，但小脑正常。全外显子组测序鉴定出 BRAT1 基因中的复合杂合突变（L140P，614506.0009 和 c.171delG，614506.0010）。

霍恩等人（2016）报道了 2 名兄弟患有 RMFSL，他们的父母都是无血缘关系的德国人。其中一名患者在 2 个月大时死亡，而另一名患者则存活到近 6 岁。两个月大时死亡的婴儿具有该疾病的典型特征，包括新生儿期出现顽固性癫痫发作、喂养问题、肌张力增加、反复呼吸暂停和挛缩。脑电图显示弥漫性减慢、双侧尖峰、爆发抑制模式和局灶性癫痫持续状态。他没有达到任何发展里程碑。幸存的患者在 4 个月大时出现顽固性肌阵挛癫痫发作、轴性肌张力低下和四肢张力亢进，能够翻身，头部控制能力极差，但此后病情没有进展。他还患有挛缩、中心视力受损且无法言语。脑成像显示胼胝体变薄、脑脊液间隙增大、髓鞘形成延迟。肌肉活检显示肌纤维不成熟，细胞色素 C 氧化酶水平严重降低，表明线粒体功能障碍。靶向测序鉴定出 BRAT1 基因 c.638dupA（614506.0001）和剪接位点突变（c.1134+1G-A）中的复合杂合突变，这些突变经 Sanger 测序证实并与该家族中的疾病分离。没有对这些变异进行功能研究，但对父亲的成纤维细胞（具有剪接位点突变）的分析显示，与对照相比，BRAT1 表达减少了 40%，表明功能丧失。这些发现扩大了 RMFSL 的表型谱，甚至在同一家族内也是如此。肌肉活检显示肌纤维不成熟，细胞色素 C 氧化酶水平严重降低，表明线粒体功能障碍。靶向测序鉴定出 BRAT1 基因 c.638dupA（614506.0001）和剪接位点突变（c.1134+1G-A）中的复合杂合突变，这些突变经 Sanger 测序证实并与该家族中的疾病分离。没有对这些变异进行功能研究，但对父亲的成纤维细胞（具有剪接位点突变）的分析显示，与对照相比，BRAT1 表达减少了 40%，表明功能丧失。这些发现扩大了 RMFSL 的表型谱，甚至在同一家族内也是如此。肌肉活检显示肌纤维不成熟，细胞色素 C 氧化酶水平严重降低，表明线粒体功能障碍。靶向测序鉴定出 BRAT1 基因 c.638dupA（614506.0001）和剪接位点突变（c.1134+1G-A）中的复合杂合突变，这些突变经 Sanger 测序证实并与该家族中的疾病分离。没有对这些变异进行功能研究，但对父亲的成纤维细胞（具有剪接位点突变）的分析显示，与对照相比，BRAT1 表达减少了 40%，表明功能丧失。这些发现扩大了 RMFSL 的表型谱，甚至在同一家族内也是如此。c.638dupA（614506.0001）和剪接位点突变（c.1134+1G-A），经桑格测序证实并与该家族中的疾病分离。没有对这些变异进行功能研究，但对父亲的成纤维细胞（具有剪接位点突变）的分析显示，与对照相比，BRAT1 表达减少了 40%，表明功能丧失。这些发现扩大了 RMFSL 的表型谱，甚至在同一家族内也是如此。c.638dupA（614506.0001）和剪接位点突变（c.1134+1G-A），经桑格测序证实并与该家族中的疾病分离。没有对这些变异进行功能研究，但对父亲的成纤维细胞（具有剪接位点突变）的分析显示，与对照相比，BRAT1 表达减少了 40%，表明功能丧失。这些发现扩大了 RMFSL 的表型谱，甚至在同一家族内也是如此。

▼ 遗传

Puffenberger 等人报道了阿米什家庭中致命的新生儿强直和多灶性癫痫综合征的遗传模式（2012）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Puffenberger 等人通过纯合性作图和外显子组测序，对来自宾夕法尼亚州的 2 名患有致命性新生儿强直和多灶性癫痫综合征的阿米什患者进行了外显子组测序（2012）鉴定了 BRAT1 基因中的纯合截短突变（614506.0001）。来自威斯康星州和肯塔基州不同族群的两名无血缘关系的旧秩序阿米什婴儿具有相似的表型，被发现携带相同的纯合突变。在 201 个旧秩序阿米什对照样本中发现了该突变的两个杂合携带者，产生了 0.50% 的群体特异性等位基因频率。

Saunders 等人在一名患有 RMFSL 的墨西哥女婴（CMH172）中进行了研究（2012）鉴定了 BRAT1 基因中的纯合截短突变（614506.0002）。该患者是新生儿重症监护病房（NICU）婴儿的一项更大规模研究的一部分，该研究接受了快速全基因组测序，诊断时间为 50 小时。没有对该变体进行功能研究。

Saitsu 等人在一名患有 RMFSL 的日本女孩中（2014）鉴定了 BRAT1 基因中的复合杂合突变（614506.0003 和 614506.0004）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。

两姐妹，由近亲阿拉伯父母所生，有 RMFSL、Straussberg 等人（2015）鉴定了 BRAT1 基因中的纯合突变（614506.0005）。父母双方都是突变杂合子。