脊髓小脑性共济失调 28； SCA28

有证据表明脊髓小脑共济失调 28（SCA28） 是由染色体 18p11 上 AFG3L2 基因（604581） 的杂合突变引起的。

AFG3L2 基因的杂合突变还可引起视神经萎缩-12（OPA12; 618977），AFG3L2 基因的双等位突变可引起常染色体隐性痉挛性共济失调-5（SPAX5; 614487）。

有关常染色体显性脊髓小脑共济失调的一般讨论，请参阅 SCA1（164400）。

▼ 临床特征

卡尼奥利等人（2006） 报道了一个 4 代意大利家庭，其中至少 14 名成员患有以常染色体显性遗传模式遗传的青少年发病的脊髓小脑共济失调。 平均发病年龄为 19.5 岁（范围 12 至 36 岁），伴有站立不平衡和步态异常。 其他特征包括肢体共济失调、构音障碍、反应缓慢和下肢反射亢进。 观察到两种模式的眼球运动异常：病程较短的患者出现凝视诱发性眼球震颤，而病程较长的患者则出现眼跳、缓慢眼跳、眼睑麻痹和上睑下垂。 该疾病进展缓慢，没有证据表明感觉受累或认知障碍。 脑部核磁共振显示小脑萎缩。

卡尼奥利等人（2010）报道了9个欧洲家庭，其中8个法国血统和1个意大利血统，经遗传分析证实具有常染色体显性SCA28。 平均发病年龄为 30.7 岁（范围为 6 至 60 岁），大多数患者表现为小脑性共济失调。 其他特征包括构音障碍（68%）、眼肌麻痹（48%）和/或凝视诱发眼球震颤（54%）、扫视追踪（37%）、缓慢扫视（25%）和上睑下垂（42%）。 6 名患者患有完全锥体综合征，伴有反射增强和巴宾斯基征，而 1 名患者出现步态痉挛。 极少数人患有肌张力障碍或帕金森症。 总体而言，该疾病进展缓慢，并没有导致严重的功能丧失。

▼ 测绘

通过对一个意大利大家族的全基因组连锁分析，Cagnoli 等人（2006） 在染色体 18p11.22-q11.2 上鉴定了一个候选疾病位点，称为 SCA28（标记 D18S53 的最大 2 点 Lod 得分为 4.20；D18S453 的最大多点 Lod 得分为 4.77）。 单倍型分析确定了 D18S1418 和 D18S1104 之间的 7.9 Mb 区域。

▼ 分子遗传学

在 5 个患有 SCA28 的无关家庭的受影响成员中，包括 Cagnoli 等人报告的家庭（2006），迪贝拉等人（2010） 在 AFG3L2 基因（604581.0001-604581.0005） 中鉴定出 5 个不同的杂合突变。 对酵母的研究表明，突变通过显性失活（E691K；604581.0001）和功能丧失（参见例如S674L；604581.0002）机制影响线粒体呼吸和蛋白水解功能。 迪贝拉等人（2010） 假设 AFG3L2 或 AFG3L2 的特定底物可能在保护小脑免受神经退行性变方面具有重要功能。

卡尼奥利等人（2010） 在 366 名患有常染色体显性 SCA 的欧洲白人先证者中，有 9 名（2.6%） 对最常见的三联体扩增呈阴性，在 AFG3L2 基因的外显子 15 和 16 中发现了 6 个不同的错义突变（例如，参见 604581.0006-604581.0009）。 在其他基因中。 未检测到 AFG3L2 基因的致病性拷贝数变异。