韦斯-克鲁斯卡综合征； WSKA

有证据表明 Weiss-Kruszka 综合征（WSKA） 是由染色体 9q31 上的 ZNF462 基因（617371） 杂合突变引起的。

▼ 说明

Weiss-Kruszka 综合征（WSKA） 是一种常染色体显性遗传的多发性先天性异常综合征，其特征为可变但通常轻微的整体发育迟缓和常见的颅面异常，包括上睑下垂、头部形状异常、下斜睑裂、内眦赘皮、拱形眉毛和短上翘的鼻子。许多患者存在肌张力低下和喂养困难。少数患者在脑成像中显示胼胝体发育不全。大多数病例是散发的，但也有极少数家族病例在表型表现上表现出高度可变的表达性（Kruszka 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

韦斯等人（2017） 报道了一个 4 代家庭的 4 名成员和另外 3 名无关的患有重叠先天性综合征的患者。这个家庭有 2 名姐妹，分别为 2 岁和 4 ，她们的父亲和祖母；据报告，姐妹俩的一位曾祖父也受到影响。所有人的头部形状均异常，伴有颅缝早闭/异位隆起、尖额头和多种畸形面部特征，包括上睑下垂、下斜睑裂、拱形眉毛、内眦赘皮、短而上翘的鼻子和球状鼻尖，以及带有宽人中的明显丘比特弓。脑成像显示，仅先证者 2 岁的妹妹胼胝体发育不全；这种异常是在孕龄 18 周时通过产前超声检查发现的。受影响的家庭成员均未出现发育迟缓。另外 3 名不相关的儿童与家庭中观察到的畸形特征相似，但这些患者也有轻度整体发育迟缓，伴有轻度行走迟缓、言语迟缓和/或自闭症谱系障碍。3 人中只有 1 人（患者 3）存在胼胝体发育不全和轻度脑室扩大；该男孩还患有大血管转位、动脉导管未闭、需要管饲的喂养困难以及耳朵发育不良。3 人中只有 1 人（患者 3）存在胼胝体发育不全和轻度脑室扩大；该男孩还患有大血管转位、动脉导管未闭、需要管饲的喂养困难以及耳朵发育不良。3 人中只有 1 人（患者 3）存在胼胝体发育不全和轻度脑室扩大；该男孩还患有大血管转位、动脉导管未闭、需要管饲的喂养困难以及耳朵发育不良。

克鲁兹卡等人（2019） 报道了 14 名无关的患者，年龄从 7 个月到 15 岁不等，患有类似的疾病。这些患者是通过多个研究和商业实验室的全外显子组或全基因组测序进行诊断的，其中 9 例是通过 GeneMatcher 发现的。除 2 名患者外，所有患者均存在一定程度的整体发育迟缓，通常伴有轻度智力发育障碍和言语迟缓。其中两人被正式诊断为自闭症谱系障碍，四人患有注意力缺陷/多动障碍；大多数适龄患者能够接受特殊教育。所有患者都至少有一些畸形的面部特征，包括上睑下垂、下斜睑裂、拱形眉毛、内眦赘皮、距离过远、短上翘的鼻尖、丘比特弓或宽人中、下颌后缩、下颌小、腭裂、耳朵位置低或异常。三人患有颅缝早闭或异位隆起，少数患有斜头畸形或长头畸形。9 名患者出现喂养困难，有时需要管饲，7 名患者出现肌张力低下，2 名患者出现听力损失。对 8 名患者进行的脑部成像显示，仅 1 名患者胼胝体发育不全，7 名患者正常。两名患者有先天性心脏缺陷，2 名患者有无名指弯曲，少数患者还有其他缺陷，如隐睾或脐疝。但这些特征并未在所有患者中进行评估或报告。

▼ 遗传

Weiss 等人报道了 WSKA 在家庭中的遗传模式（2017） 与具有可变表达性的常染色体显性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Weiss 等人在患有 WSKA 的 4 代家庭（家庭 1）的 4 名受影响成员中（2017） 发现了 ZNF462 基因中的杂合无义突变（R1263X; 617371.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，它与该家族中的疾病分离，有证据表明存在可变表达性。发现另外三名具有相似表型的无关患者携带ZNF462基因的从头杂合突变（参见例如617371.0002-617371.0003）。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有变体都会导致功能丧失和单倍体不足。作者指出，ZNF462 基因在大多数哺乳动物中高度保守，并且不能容忍基于遗传变异数据库的功能丧失变异。

Kruszka 等人在 14 名无关的 WSKA 患者中进行了研究（2019） 鉴定了 ZNF462 基因中的杂合功能丧失突变（参见，例如 617371.0004-617371.0007）。大多数突变是从头发生的，但有 1 例是来自接受过上睑下垂手术的父亲的父系遗传，另一种是来自未受影响的母亲的母系遗传，该母亲患有该突变。大多数突变发生在外显子 3，该外显子占编码区的 54%。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但所有这些都预计会导致 ZNF462 单倍体不足。