炎症性肠病 5； IBD5

细胞遗传学定位：5q31 基因组坐标（GRCh38）：5:131,200,001-145,100,000

有关炎症性肠病（IBD）（包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC））遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 IBD1（266600）。

▼ 测绘

在对分离克罗恩病的 158 个加拿大同胞对家族进行的全基因组搜索中，Rioux 等人（2000）鉴定了 3 个暗示性连锁区域（3p、5q31-q33 和 6p）以及 1 个与 19p13 显着连锁的区域。5q31-q33 区域的高密度图谱揭示了一个具有全基因组意义的位点（lod 评分 = 3.9），该位点导致早发性疾病家族的克罗恩病易感性。在使用连锁不平衡（LD）方法的后续研究中，Rioux 等人（2001）研究了 256 名父子三人组，其中孩子患有克罗恩病，而至少一名父母未受影响。他们在 5q31 区域发现了 LD 的有力证据。他们将该区域绑定到一个跨度为 250 kb 的共同单倍型。该区域包含许多免疫调节细胞因子，作者认为这些细胞因子可能在克罗恩病的病理生理学中很重要：IL4（147780）、IL5（147850）和 IL13（147683）。此外，克罗恩病患者的 IRF1（147575）表达增加，P4HA2（600608）酶活性增加。在这项使用超高密度单核苷酸多态性（SNP）图谱的研究中，不可能进一步缩小与克罗恩病相关的特定 SNP 的范围。

Lo和Zheng（2004）将后向单倍型传递关联（BHTA）算法应用于Rioux等人的基因组扫描数据的分析（2000）并表明该方法提高了可用数据的使用效率，并且可以产生新颖且令人惊讶的结果。

米尔扎等人（2003）重复了 Rioux 等人的发现（2001）通过传递不平衡检验（TDT）和在欧洲克罗恩病患者的大型队列中进行的病例对照关联研究，尽管疾病风险的增加很小（纯合子的比值比为 1.49）。在患有溃疡性结肠炎的家庭或个人中没有发现关联。根据克罗恩病易感基因 NOD2/CARD15（605956；参见 IBD1，266600）的突变状态对 TDT 样本中患有克罗恩病的后代进行分层，结果表明与 5q31 风险单倍型的关联仅存在于至少具有 1 个已知CARD15疾病易感性等位基因（P = 0.044）。具有 1 或 2 个 CARD15 突变的无关克罗恩病个体的 5q31 风险单倍型频率为 53.1%，而具有 43 个突变。在对照受试者中为 7%（P = 0.0001），但在没有 CARD15 突变的克罗恩病患者中没有显着升高。对发病年龄的 Kaplan-Meier 生存分析显示，5q31 风险单倍型纯合子的发病时间明显更早（P = 0.0019）。这些发现表明，5q31 位点的遗传变异可能会加速克罗恩病的发病，并与 CARD15 共同参与疾病因果关系。

贾卢拉基斯等人（2003）分析了 187 个德国溃疡性结肠炎三人组中的 IBD5 基因座，发现 IBD5 风险单倍型标记 SNP IGR2096a_1 与 UC 之间存在显着关联（p = 0.002）。对 IBD5 和 CARD15 之间基因座-基因座相互作用的检查表明，这 2 个基因座孤立作用，赋予克罗恩病风险，但这 2 个基因座可能以上位方式表现，促进 UC 的发展。作者认为，IBD5 可能是 IBD 的一般危险因素，其中 CARD15 等基因座改变了疾病的临床特征。

范·希尔等人（2003）对来自 112 个家庭的 137 个受克罗恩病影响的亲属进行了全基因组扫描。在不具有 CARD15 突变的克罗恩病对（p = 0.0001）以及具有 1 或 2 个 IBD5 风险单倍型拷贝的对（p = 0.0005）中观察到与 19 号染色体（IBD6；606674）连锁的证据，有重要证据表明分别为遗传异质性和上位性。这些分析证明了克罗恩病的复杂遗传基础。

麦戈文等人（2003）在 278 名 UC 患者和 232 名健康对照者中分析了 3 种常见的 CARD15 变异和 IBD5 风险单倍型标记 SNP IGR2096a_1，发现 702W CARD15 变异（605956.0003）和 IBD5 杂合子之间存在显着关联（p = 0.019）；这种关联在 IBD5“风险”纯合子中更为显着（p = 0.004）。作者得出的结论是，IBD5/CARD15 对 UC 的易感性存在上位关系，尽管总体人群影响相对较小（人群归因风险，IBD5“风险”纯合子为 0.06）。

Wellcome Trust 病例对照联盟（2007）描述了一项联合全基因组关联研究，使用 Affymetrix GeneChip 500K Mapping Array Set 在英国人群中进行，该研究检查了大约 2,000 个人的 7 种主要疾病以及一组大约 3,000 名对照者。作者发现克罗恩病与 rs6596075 之间存在关联（p = 5.4 x 10（-7）），代表 Rioux 等人确定的 5q31 上的风险单倍型（2001）。

对 3 项克罗恩病研究的数据进行荟萃分析，涉及总共 3,230 例病例和 4,829 名对照者（Rioux 等人，2007 年、Wellcome Trust 病例对照联盟，2007 年和 Libioulle 等人，2007 年），并在 3,664 名孤立受试者中重复案例，巴雷特等人（2008）发现与 5q31 上的 rs2188962 显着相关（组合 p = 2.32 x 10（-18）；病例对照比值比，1.25）。

与 SLC22A4 和 SLC22A5 关联

佩尔特科娃等人（2004）报道 5q31 有机阳离子转运簇中的 2 个变体形成与克罗恩病易感性相关的单倍型；这 2 个变体是 SLC22A4（604190）中的 1672C-T 转换（L503F）和 SLC22A5 启动子（603377）中的 -207G-C 转换。这些变体改变了有机阳离子转运蛋白的转录和转运功能，并与另一个中的变体相互作用。与克罗恩病相关的基因 NOD2/CARD15（605956），位于 16 号染色体上。这些结果表明，SLC22A4、SLC22A5 和 CARD15 在导致克罗恩病的共同致病途径中发挥作用。Peltekova 等人发现了 2 等位基因风险单倍型，称为 TC，代表与克罗恩病风险有关的核苷酸。

诺布尔等人（2005）分析了 679 名苏格兰 IBD 患者的 IBD5 基因座，其中 374 名患有 CD，305 名患有 UC。他们发现与 UC 没有关联，并指出在缺乏 IBD5 风险单倍型的情况下，没有检测到 OCTN1/2 变体与 CD 的关联。作者得出的结论是，OCTN1/2 变异的贡献并不孤立于 IBD5 单倍型，尽管这些基因的致病作用仍然是合理的。

费舍尔等人（2006）通过分析方法对 4 个欧洲起源人群中的 SLC22A4 和 SLC22A5 变体以及风险单倍型的其他多态性进行了基因分型。他们发现，在所有测试人群中，IBD5 位点的 SNP 与克罗恩病高度显着相关。然而，在不携带一般IBD5风险单倍型的个体中，SLC22A4和SLC22A5基因中特定变异的频率在病例和对照中没有显着差异。分析的这一方面和其他方面表明，IBD5 基因座克罗恩病易感性的分子基础仍有待确定。

Martinez 等人在一项针对 309 名西班牙克罗恩病患者和 408 名对照者的病例对照研究中（2006）发现了 SLC22A4 1672C-T 和 SLC22A5 -207G-C 多态性作用的相互矛盾的证据。对每个变异的单独分析显示没有疾病关联，而两种变异的组合显示疾病风险略有增加。作者认为，特定人群中的某些单倍型可能赋予对克罗恩病的易感性或保护作用。

西尔弗伯格等人（2007）评估了北美 IBD 遗传学联盟确定的 1,879 个受影响的后代和父母的 6 个 IDB5 SNP，并证实与染色体 5q31 上的 IBD5 区域相关（rs12521868 的 p 小于 0.0005）。他们还表明这种关联是非犹太人所独有的（p = 0.00005），德系犹太人中风险等位基因遗传不足。利用 II 期 HapMap 数据，作者鉴定了一组涵盖从 P4HA2 到 IRF1 基因的多态性，并具有与报道的 SLC22A4 变异相关的等效统计证据，其中每一个本身都可以完全解释 IBD5 与克罗恩病的关联。此外，先前报道的 SLC22A5 SNP 被拒绝作为潜在的致病变异。