卷曲螺旋结构域蛋白 40； CCDC40

KIAA1640

HGNC 批准的基因符号：CCDC40

细胞遗传学位置：17q25.3 基因组坐标（GRCh38）：17:80,036,642-80,100,613（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000）克隆了 CCDC40，他们将其命名为 KIAA1640。RT-PCR ELISA 检测到卵巢中 CCDC40 表达最高，其次是脑、肺、肾、睾丸、胎儿大脑和胎儿肝脏。在心脏、肝脏和胰腺中检测到较低的表达，在骨骼肌和脾中几乎没有表达或没有表达。在所检查的所有特定成人大脑区域中均检测到 CCDC40，其中尾状核和丘脑底核表达最高。

贝克尔-赫克等人（2011）指出人类 CCDC40 蛋白含有 1,142 个氨基酸。他们克隆了小鼠 Ccdc40，它编码推导的 1,192 个氨基酸的蛋白质。Ccdc40 在小鼠胚胎节点细胞的整个细胞质中表达。免疫组织化学分析显示 Ccdc40 定位于呼吸道上皮纤毛。在斑马鱼中，Ccdc40 在含有活动纤毛的组织中表达，包括枯否囊泡、底板、前肾小管和耳囊泡。

▼ 基因结构

贝克尔-赫克等人（2011）确定CCDC40基因包含20个外显子。

▼ 测绘

通过辐射杂交分析，Nagase 等人（2000）将 CCDC40 基因对应到 17 号染色体。Hartz（2011）根据 CCDC40 序列（GenBank AK000760）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 CCDC40 基因对应到染色体 17q25.3。

贝克尔-赫克等人（2011）指出小鼠 Ccdc40 基因定位于 11 号染色体。

▼ 分子遗传学

Becker-Heck 等人在 17 名原发性纤毛运动障碍 15（CILD15; 613808）患者中进行了研究（2011）鉴定了 CCDC40 基因中的功能丧失突变（参见例如 613799.0001-613799.0004）。除 1 名外，所有患者均为突变纯合子或复合杂合子；在 1 名患者中未发现第二个突变等位基因。受影响的个体有反复上呼吸道和下呼吸道感染；此外，5 名（32%）有独处（32%），11 名（68%）有反位，这与左右身体不对称的随机化一致。呼吸道纤毛的视频显微镜分析显示，所有分析样本的跳动模式都发生了严重改变，跳动幅度显着降低，纤毛僵硬且运动快速、闪烁。透射电子显微镜研究显示几个轴丝结构存在缺陷，包括偶尔缺失或偏心的中心对、外部双联体的移位、内部动力蛋白臂的平均数量减少以及异常的径向辐条和连接蛋白链接。外动力蛋白臂看起来正常。呼吸纤毛轴丝中也缺乏内部动力蛋白臂成分 DNALI1（610062），其在顶端细胞质中积累，并且 GAS8（605278）在顶端细胞质中积累。这些发现表明，CCDC40 对于正确组装至少 2 个调节纤毛跳动的不同轴丝复合体是必需的：内动力蛋白臂和动力蛋白调节复合体。进一步的研究表明，CCDC40 缺陷影响了 CCDC39（613798）的轴丝定位，CCDC39 在纤毛中不存在，但在纤毛基部的顶端细胞质中富集。外部双联体的移位、内部动力蛋白臂的平均数量减少以及异常的径向辐条和连接蛋白链接。外动力蛋白臂看起来正常。呼吸纤毛轴丝中也缺乏内部动力蛋白臂成分 DNALI1（610062），其在顶端细胞质中积累，并且 GAS8（605278）在顶端细胞质中积累。这些发现表明，CCDC40 对于正确组装至少 2 个调节纤毛跳动的不同轴丝复合体是必需的：内动力蛋白臂和动力蛋白调节复合体。进一步的研究表明，CCDC40 缺陷影响了 CCDC39（613798）的轴丝定位，CCDC39 在纤毛中不存在，但在纤毛基部的顶端细胞质中富集。外部双联体的移位、内部动力蛋白臂的平均数量减少以及异常的径向辐条和连接蛋白链接。外动力蛋白臂看起来正常。呼吸纤毛轴丝中也缺乏内部动力蛋白臂成分 DNALI1（610062），其在顶端细胞质中积累，并且 GAS8（605278）在顶端细胞质中积累。这些发现表明，CCDC40 对于正确组装至少 2 个调节纤毛跳动的不同轴丝复合体是必需的：内动力蛋白臂和动力蛋白调节复合体。进一步的研究表明，CCDC40 缺陷影响了 CCDC39（613798）的轴丝定位，CCDC39 在纤毛中不存在，但在纤毛基部的顶端细胞质中富集。以及异常的径向辐条和连接蛋白链接。外动力蛋白臂看起来正常。呼吸纤毛轴丝中也缺乏内部动力蛋白臂成分 DNALI1（610062），其在顶端细胞质中积累，并且 GAS8（605278）在顶端细胞质中积累。这些发现表明，CCDC40 对于正确组装至少 2 个调节纤毛跳动的不同轴丝复合体是必需的：内动力蛋白臂和动力蛋白调节复合体。进一步的研究表明，CCDC40 缺陷影响了 CCDC39（613798）的轴丝定位，CCDC39 在纤毛中不存在，但在纤毛基部的顶端细胞质中富集。以及异常的径向辐条和连接蛋白链接。外动力蛋白臂看起来正常。呼吸纤毛轴丝中也缺乏内部动力蛋白臂成分 DNALI1（610062），其在顶端细胞质中积累，并且 GAS8（605278）在顶端细胞质中积累。这些发现表明，CCDC40 对于正确组装至少 2 个调节纤毛跳动的不同轴丝复合体是必需的：内动力蛋白臂和动力蛋白调节复合体。进一步的研究表明，CCDC40 缺陷影响了 CCDC39（613798）的轴丝定位，CCDC39 在纤毛中不存在，但在纤毛基部的顶端细胞质中富集。其在顶端细胞质中积累，以及GAS8（605278）在顶端细胞质中的积累。这些发现表明，CCDC40 对于正确组装至少 2 个调节纤毛跳动的不同轴丝复合体是必需的：内动力蛋白臂和动力蛋白调节复合体。进一步的研究表明，CCDC40 缺陷影响了 CCDC39（613798）的轴丝定位，CCDC39 在纤毛中不存在，但在纤毛基部的顶端细胞质中富集。其在顶端细胞质中积累，以及GAS8（605278）在顶端细胞质中的积累。这些发现表明，CCDC40 对于正确组装至少 2 个调节纤毛跳动的不同轴丝复合体是必需的：内动力蛋白臂和动力蛋白调节复合体。进一步的研究表明，CCDC40 缺陷影响了 CCDC39（613798）的轴丝定位，CCDC39 在纤毛中不存在，但在纤毛基部的顶端细胞质中富集。

安东尼等人（2013）应用 CCDC39 和 CCDC40 基因的桑格测序和全外显子组测序，在 54 个不相关的原发性睫状体家族中的 37 个（69%）受影响成员中鉴定出 CCDC39 基因中的 12 个不同突变和 CCDC40 基因中的 13 个不同突变。运动障碍和“径向辐条缺陷”。这些突变在大型对照数据库中不存在，与家族中的疾病分开，并且预计会导致蛋白质过早终止，可能与无义介导的 mRNA 和蛋白质功能完全丧失有关。任一基因的特定区域都没有突变聚集，这表明蛋白质在任何点的终止都会导致相同的有害功能障碍。CCDC40（613799.0001）中的 248delC 突变是最常见的突变，全球 63% 源自北欧的突变等位基因中发现了这种基因。所有患者均具有典型的同质 PCD 表型，伴有呼吸道感染、肺炎、鼻窦炎、中耳炎和年龄依赖性支气管扩张。大约一半的人患有逆位，并且有几名男性和女性不孕不育的记录。患者呼吸道支气管上皮细胞的透射电子显微镜显示外周微管双联体紊乱，中央对缺失或移位，以及内部动力蛋白臂部分或完全丧失。外动力蛋白臂完好无损。免疫组织化学研究表明存在放射状辐条头和柄的成分，表明这些患者中保留了放射状辐条结构。安东尼等人。

▼ 动物模型

Becker-Heck 等人使用基因筛选（2011）鉴定出纯合链接（lnks）突变小鼠胚胎，其显示左右图案缺陷，包括反位和左侧异构现象。大多数 lnks/lnks 幼崽在断奶前死亡。在接受检查的 2 lnks/lnks 幼崽中存在脑积水。贝克尔-赫克等人（2011）将 lnks 突变鉴定为 Ccdc40 卷曲螺旋结构域中部的 ser792-to-ter（S792X）取代。斑马鱼中吗啡啉介导的 Ccdc40 敲除会导致偏侧性缺陷：器官模式逆转或器官模式随机化。贝克尔-赫克等人（2011）在斑马鱼的 Ccdc40 基因中发现了一个 gln778-to-ter（Q778X）突变，具有 lok 表型，这与 Ccdc40 敲低产生的表型相同。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 纤毛运动障碍，原发性，15
CCDC40，1-BP DEL，248C

Becker-Heck 等人在 7 名患有原发性纤毛运动障碍 15（CILD15; 613808）的无关患者中（2011）在 CCDC40 基因的外显子 3 中发现了 1 bp 缺失（248delC），导致移码和过早终止。两名德国血统女孩的突变为纯合子，而除 1 名外，所有其他患者均为 248delC 突变和 CCDC40 基因的另一种致病性突变的复合杂合子；未能在 1 名患者中发现第二个突变等位基因。

安东尼等人（2013）发现 248delC 突变是他们的 28 个 CILD15 家族队列中最常见的突变；全球 63% 的北欧起源突变等位基因中发现了这种突变。

.0002 纤毛运动障碍，原发性，15
CCDC40，GLN439TER

Becker-Heck 等人在一名患有 CILD15 的德国男孩（613808）中进行了研究（2011）在 CCDC40 基因的外显子 8 中鉴定出纯合 1315C-T 转变，导致 gln439 到 ter（Q439X）的取代。

.0003 纤毛运动障碍，原发性，15
CCDC40，GLN651TER

Becker-Heck 等人对一名患有 CILD15 的奥地利女孩（613808）进行了研究（2011）鉴定了 CCDC40 基因外显子 12 中的纯合 1971C-T 转变，导致 gln651 到 ter（Q651X）的取代。

.0004 纤毛运动障碍，原发性，15
CCDC40，ARG449TER

Becker-Heck 等人在 3 名患有 CILD15（613808）的匈牙利同胞中（2011）鉴定了 CCDC40 基因外显子 9 中 1366C-T 转变的复合杂合性，导致 arg449 至 ter（R449X）取代，以及 CCDC40 基因中的缺失。