腺苷脱氨酶，tRNA 特异性，3； ADAT3

TAD3，酿酒酵母，同源物；TAD3

HGNC 批准的基因符号：ADAT3

细胞遗传学位置：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:1,905,399-1,913,447（来自 NCBI）

▼ 说明

ADAT3 属于通过 tRNA 上基因组编码的腺苷水解脱氨基形成肌苷的酶家族（Gerber 和 Keller，1999）。肌苷出现在 tRNA 反密码子的摆动位置，可以翻译以尿嘧啶、胞嘧啶或腺嘌呤结尾的密码子。

▼ 克隆与表达

Gerber 和 Keller（1999）克隆了酿酒酵母 Tad3。推导的 322 个氨基酸的蛋白质包含一个中央核定位信号，后面是一个脱氨酶结构域，其中有 3 个参与锌配位的保守残基（组氨酸和 2 个胞嘧啶），以及脱氨酶基序 II 中的一个脯氨酸，预计与腺苷。

▼ 基因功能

Gerber 和 Keller（1999）发现 Tad3 和 Tad2（ADAT2; 615388）都是酵母活力所必需的。Tad3 和 Tad2 形成异二聚体，这是合成 tRNA（ala）中腺苷 34 转化为肌苷 34 所必需的。Tad2 似乎是脱氨酶的催化亚基。

▼ 测绘

Hartz（2013）根据 ADAT3 序列（GenBank BC011824）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 ADAT3 基因对应到染色体 19p13.3。

▼ 分子遗传学

Alazami 等人在 8 个患有神经发育障碍、大脑异常、生长不良和面容畸形的阿拉伯近亲家庭的受影响成员中（NEDBGF; 615286）（2013）鉴定出 ADAT3 基因中的纯合错义突变（V128M; 615302.0001）。分子模型表明，突变发生在从蛋白质表面突出的钩子中，并且会破坏该突出物。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离，并且在几个大型对照外显子组数据库或 580 个种族匹配的等位基因中没有发现。单倍型分析表明存在创始人效应，估计发生在 65 至 111 代之前。

在 11 个明显与 NEDBGF 无关的阿拉伯家庭的 15 名受影响成员中，El-Hattab 等人（2016）鉴定了 Alazami 等人先前鉴定的相同 ADAT3 V128M 创建者突变的纯合性（2013）。埃尔-哈塔布等人（2016）指出，除了 1 个具有这种突变的家族外，所有家族都来自沙特阿拉伯。

一名 6 岁伊朗女孩，由近亲父母所生，与 NEDBGF、Salehi Chaleshtori 等人合作（2018）鉴定了 ADAT3 基因（615302.0002）中 8 bp 重复的纯合性，该重复与该家族的表型分离。ExAC、1000 基因组计划或 EVS 数据库中未发现该突变。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：

.0001 神经发育障碍，伴有大脑异常、生长不良和面部畸形
ADAT3、VAL128MET

在 8 个阿拉伯近亲家庭的受影响成员中，患有神经发育障碍，伴有大脑异常、生长不良和面容畸形（NEDBGF; 615286） Alazami 等人（2013）鉴定出 ADAT3 基因中的纯合 c.382G-A 转变，导致高度保守残基处的 val128 到met（V128M）取代。分子模型表明，突变发生在从蛋白质表面突出的钩子中，并且会破坏该突出物。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离，并且在几个大型对照外显子组数据库或 580 个种族匹配的等位基因中没有发现。单倍型分析表明存在创始人效应，估计发生在 65 至 111 代之前。大多数患者还患有内斜视和发育迟缓；核磁共振检查显示，一些人患有小头畸形和轻度脑畸形。

在 11 个明显与 NEDBGF 无关的阿拉伯家庭的 15 名受影响成员中，El-Hattab 等人（2016）鉴定出 ADAT3 基因中相同 V128M 创建者突变的纯合性。埃尔-哈塔布等人（2016）指出，除了 1 个具有这种突变的家族外，所有家族都来自沙特阿拉伯。

沙基亚等人（2019）在 2 个兄弟姐妹中发现了纯合 V128M 突变，这些兄弟姐妹都是阿拉伯近亲父母所生，患有 NEDBGF。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 神经发育障碍，伴有大脑异常、生长不良和面部畸形
ADAT3、8-BP DUP、NT99

Salehi Chaleshtori 等人通过对一名 6 岁女孩进行靶向测序，该女孩由伊朗近亲父母所生，患有神经发育障碍，伴有大脑异常、生长不良和面容畸形（NEDBGF; 615286）（2018）鉴定出 ADAT3 基因中 8 bp 重复（c.99_106dupGAGCCCGG）的纯合性，导致预计会导致提前终止的移码（Glu36GlyfsTer44）。ExAC、1000 基因组计划或 EVS 数据库中未发现该突变。