蛋白质激酶 C，ZETA 形式; PRKCZ

PKC2
PKC-ZETA

本条目中代表的其他实体：
PKM-ZETA，包括

HGNC 批准的基因符号：PRKCZ

细胞遗传学定位：1p36.33 基因组坐标（GRCh38）：1:2,048,504-2,185,395（来自 NCBI）

▼ 说明

蛋白激酶 C（PKC）-zeta 是 PKC 家族的非典型成员。与其他 PKC 一样，PKC-zeta 具有 N 端调节结构域，随后是铰链区和 C 端催化结构域。第二信使通过与调节域结合、将酶从细胞质转移到细胞膜并产生释放 PKC 自抑制的构象变化来刺激 PKC。PKM-zeta 是由替代转录物生成的 PKC-zeta 的大脑特异性亚型，缺乏全长 PKC-zeta 的调节区域，因此持续活跃（Hernandez 等人，2003）。

▼ 克隆与表达

巴比等人（1993）从人脑 cDNA 文库中分离出编码 PRKCZ 同工型的全长 cDNA 克隆。推导的 592 个氨基酸序列与从先前描述的大鼠和小鼠 PRKC-zeta 克隆推导的序列具有 95% 至 96% 的同一性。

埃尔南德斯等人（2003）确定 PKM-zeta 转录物使用替代的内含子启动子，并且在 5 引物末端不同于全长 PKC-zeta。Northern blot 和 RT-PCR 分析检测到 2 个 Pkm-zeta 转录物，其 3-prime UTR 长度不同，并且在大鼠脑中高表达，但在非神经组织中不表达。在肾脏、肺、睾丸和小脑中检测到了两个 Pkc-zeta 转录本，但在其他检查的大脑区域中没有检测到。对几种大鼠组织的蛋白质印迹分析在大脑和大多数其他检查组织中检测到 Pkc-zeta，但仅在大脑中检测到 Pkm-zeta。

▼ 基因结构

埃尔南德斯等人（2003）确定PRKCZ基因含有18个外显子。前 4 个外显子编码 5-prime UTR 和全长 PRKCZ 的部分调控域，它们通过 75.7-kb 内含子与 3-prime 外显子分开。该内含子包含一个额外的外显子 1-prime，供 PKM-zeta 转录本使用。外显子 1 引物序列在大鼠、小鼠和人类之间高度保守，在所有 3 个物种中，它都包含典型的 cAMP 响应元件以及 NFKB（参见 164011）和 CEBP（CEBPA；116897）的结合位点。人类启动子含有额外的部分 CRE 重复。

▼ 测绘

在寻找可能与对应到 1p36 的常染色体隐性早发性帕金森病（PARK7; 606324）相关的候选基因的过程中，van Duijn 等人（2001）发现 PRKCZ 基因对应到该区域；这是通过对人类基因组计划提供的序列进行审查而确定的。

▼ 基因功能

龚等人的结果（1999）提出 p62（601530）的大鼠同源物（称为“PKC-zeta 相互作用蛋白”的 ZIP）充当针对 Kv-β-2（601142）和 PKC-zeta 活性的链接。

啮齿动物细胞研究表明，非典型 PKC（aPKC）亚型（zeta、lambda 和 iota（600539））和蛋白激酶 B（PKB; 164730）及其上游激活剂磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K; 参见 171834））和 3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（PDK1; 605213）在胰岛素刺激的葡萄糖转运中发挥重要作用。Bandyopadhyay 等人使用前脂肪细胞衍生的脂肪细胞（2002）在人类细胞类型中研究了这些要求。发现这些脂肪细胞含有 PKC-zeta，而不是 PKC-lambda/iota，作为其主要 aPKC。激酶失活形式的 PDK1、PKC-zeta 和 PKC-lambda 的表达可有效抑制胰岛素刺激的葡萄糖转运。相反，野生型和组成型活性 PKC-zeta 或 PKC-lambda 的表达增加了葡萄糖转运。

在高等真核生物中，小 GTP 酶 CDC42（116952）通过 PAR6（607484）-aPKC（PKC-zeta）复合物发挥作用，在上皮形态发生、不对称细胞分裂和定向细胞迁移过程中建立细胞不对称性。Etienne-Manneville 和 Hall（2003）在细胞迁移测定中使用原代大鼠星形胶质细胞来证明 PAR6-PKC-zeta 直接与糖原合酶激酶 3-β（GSK3-β; 605004）相互作用并对其进行调节，以促进中心体的极化并控制细胞突出的方向。GSK3-β 的 CDC42 依赖性磷酸化专门发生在迁移细胞的前缘，并诱导 APC（611731）蛋白与微管正端相互作用。APC 与微管的结合对于细胞极化至关重要。

aPKC-zeta 同工酶的组成型活性形式，即蛋白激酶 M-zeta，对于长期增强（LTP）和维持是必要且充分的（Sacktor 等，1993；Ling 等，2002）。帕斯塔科娃等人（2006）证明，将细胞渗透性蛋白激酶 M-zeta 抑制剂注射到大鼠海马体中，既可逆转体内 LTP 维持，又会导致 1 天的空间信息持续丢失。因此，帕斯塔科娃等人（2006）得出结论，维持 LTP 的机制维持空间记忆。

萨吉库马尔等人（2005）发现持久的 PKM-zeta 活性不仅在强破伤风途径上，而且在弱破伤风途径上都维持增强的反应。相比之下，孤立的非强直通路不受抑制剂影响，表明 PKM-zeta 的功能是标记突触特有的。为了进一步描述 PKM-zeta 在突触标记中功能的特异性，他们检查了突触交叉标记，其中一个输入中的晚期 LTP 可以在单独的输入中早期转化为晚期长期抑郁（LTD），或者，晚期 LTD如果设置了弱输入的标签，则一个输入中的 LTP 可以在第二个输入中提前转换为晚期 LTP。尽管 PKM-zeta 抑制剂逆转了晚期 LTP，但它并没有阻止弱刺激时的持续抑郁，交叉标记的 LTD 输入。相反，虽然该药物没有逆转晚期LTD，但它阻断了弱强直性、交叉标记的突触的持续增强。因此，Sajikumar 等人（2005）得出结论，PKM-zeta 是第一个 LTP 特异性 PRP，对于突触标记和交叉标记过程中早期到晚期 LTP 的转变至关重要。

谢玛等人（2007）发现，在大鼠皮层中，局部应用蛋白激酶 C 亚型抑制剂 PKM-zeta 后，长期联想记忆迅速消失。该效果在编码后至少要观察几周，并且可能是不可逆转的。在被认为是多种类型的长期记忆的储存库的新皮质中，记忆的持久性因此依赖于蛋白激酶在记忆被认为已巩固为长期稳定形式后很长时间内的持续活动。

张等人（2007）发现 Dvl（DVL1; 601365）的下调会消除培养的胚胎大鼠海马神经元中的轴突分化，而 Dvl 的过度表达会导致多个轴突形成。轴突-树突分化需要 PAR3（PARD3; 606745）、PAR6（607485）和 aPKC（例如 PKC-zeta）的复合物，Zhang 等人（2007）发现Dvl与大鼠脑中的Pkc-zeta相关并转染人胚胎肾细胞。Dvl 与 Pkc-zeta 的相互作用导致 Pkc-zeta 的稳定和激活。显性失活 Pkc-zeta 的表达减弱了由于 Dvl 在神经元中过度表达而导致的多轴突形成，而 Pkc-zeta 的过度表达则防止了由于 Dvl 下调而导致的轴突损失。Wnt5a（164975）是一种非经典 Wnt，可激活 Pkc-zeta 并促进轴突分化，Dvl 的下调或 Pkc-zeta 的抑制减弱了 Wnt5a 对轴突分化的影响。张等人（2007）得出结论，WNT5A 和 DVL 促进 PAR3-PAR6-aPKC 复合物介导的轴突分化。

顶端表面和管腔的形成是上皮器官发育的基本步骤。马丁-贝尔蒙特等人（2007）表明，Pten（601728）在上皮形态发生过程中定位于顶端质膜，在 3 维 Madin 的囊肿发育过程中介导磷脂酰肌醇 4,5-二磷酸（PtdIns（4,5）P2）在该域的富集。达比犬肾细胞系统。基底外侧表面的异位 PtdIns（4,5）P2 导致顶端蛋白重新定位到基底外侧表面。annexin-2（ANX2; 151740）结合 PtdIns（4,5）P2 并被募集到顶端表面。Anx2 结合 Cdc42 并将其募集到顶端表面，而 Cdc42 又将 Par6/aPKC 复合物募集到顶端表面。Pten、Anx2、Cdc42 或 aPKC 功能丧失会阻止根尖表面和管腔的正常发育。马丁-贝尔蒙特等人（2007）得出结论，PTEN、PtdIns（4,5）P2、ANX2、CDC42 和 aPKC 控制顶端质膜和管腔形成。

库勒伊等人（2009）证明 IV 型菌毛介导的脑膜炎奈瑟菌与脑内皮细胞的粘附会募集 Par3/Par6/Prkcz 极性复合物，该复合物在真核细胞极性的建立和细胞间连接的形成中发挥关键作用。这种募集导致在细菌-宿主细胞相互作用位点形成异位细胞间连接结构域，随后导致细胞-细胞界面处的连接蛋白耗尽，同时脑-内皮界面的细胞间连接打开。

李等人（2010）发现 Pkmz 可以维持小鼠前扣带皮层（ACC）中疼痛引起的持续变化。周围神经损伤导致 ACC 中 Pkmz 的激活，并且通过选择性抑制剂 zeta 伪底物抑制肽（ZIP）抑制 Pkmz，消除了突触增强。将 ZIP 显微注射到 ACC 中可阻断行为敏化。李等人（2010）得出结论，ACC 中的 PKMZ 可以维持神经性疼痛。

谢玛等人（2011）报道称，蛋白激酶 C 同工酶 PKM-zeta 在大鼠新皮质中的过度表达可增强长期记忆，而显性失活 PKMZ 会破坏记忆，即使在记忆形成很久之后也是如此。

Barnett 等人使用共焦显微镜（2012）表明，免疫后，Bcl6（109565）、Il21r（605383）和 Prkcz 以极化方式与微管组织中心共定位于小鼠生发中心 B 细胞分裂平面的一侧，从而产生不等遗传子细胞改变命运的分子。缺乏 Icam1（147840）的小鼠的生发中心 B 细胞无法不对称分裂。巴尼特等人（2012）提出，缺乏组成性附着的运动细胞可以从微环境中接收临时极性线索，以产生子细胞多样性和自我更新。

在患有意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、多发性骨髓瘤（见 254500）或华氏巨球蛋白血症（见 153600）的患者的淋巴母细胞系（LCL）中使用等电聚焦与合适的抑制剂相结合，其副蛋白靶向 paratarg-7（STOML2） ; 608292）和谁是过度磷酸化paratarg-7（615121）的携带者，Preuss等人（2011）证明PRKCZ是负责paratarg-7的ser17磷酸化的活性激酶，这通过免疫共沉淀实验得到证实。对患者和对照组 LCL 的分析表明，两者均发生 paratarg-7 磷酸化，但携带过度磷酸化 paratarg-7 的患者去磷酸化受到抑制。

▼ 动物模型

莱特格斯等人（2001）创造了有针对性地破坏 Prkcz 基因的小鼠。这些小鼠虽然大体正常，但在次级淋巴器官中表现出表型改变，让人想起 Tnfr1（191190）和 Ltbr（600979）缺陷小鼠的表型改变。胚胎成纤维细胞中缺乏 Prkcz 会严重损害 I-kappa-B 依赖性转录活性以及细胞因子诱导的 p65 磷酸化（164014）。此外，还检测到 Prkcz 与 p65 之间细胞因子诱导的相互作用，需要事先降解 I-kappa-B。尽管在 Prkcz -/- 胚胎成纤维细胞中，该激酶对于 IKK（参见 603258）激活不是必需的，但在大量表达 Prkcz 的肺中，IKK 激活受到抑制。

马丁等人（2002）发现小鼠中 Prkcz 的缺失会损害 B 细胞受体的信号传导（参见 112205），导致细胞增殖和存活受到抑制，以及 Erk 激活缺陷（参见 MAPK3；601795）和NF-κ-B 依赖性基因的转录。此外，Prkcz 缺失小鼠无法产生最佳的 T 细胞依赖性免疫反应。

李等人（2013）以 Prkcz 基因的外显子 9 为目标，产生同时缺乏蛋白激酶 C-zeta 和 PKM-zeta 的小鼠（Prkcz -/- 小鼠）。Prkcz -/- 小鼠在笼子环境中以及在运动功能和感觉知觉的基线测试中表现出正常行为，但表现出焦虑样行为减少。值得注意的是，与野生型同窝小鼠相比，Prkcz -/- 小鼠在提示恐惧条件反射、新物体识别、物体位置识别、可卡因条件性位置偏好或运动学习测试中没有表现出学习或记忆缺陷。将 ZIP 注射到伏核中可减少 Prkcz -/- 小鼠中可卡因条件位置偏好的表达。在体外，ZIP 和乱序 ZIP 抑制 PKM-zeta、PKC-lambda 和 PKC-zeta，具有相似的抑制常数（Ki）值。白屈菜红碱是 PKM-zeta 的弱抑制剂（Ki = 76 微摩尔）。李等人（2013）得出的结论是，他们的研究结果表明，PKM-zeta 的缺失不会损害小鼠的学习和记忆，而且即使 PKM-zeta 不存在，ZIP 也可以消除奖励记忆。

为了进一步研究 PKM-zeta 在维持长期增强和记忆中的作用，Volk 等人（2013）产生了缺乏 PKC-zeta 和 PKM-zeta 的转基因小鼠。他们发现，常规和条件性 PKC-zeta/PKM-zeta 敲除小鼠均表现出正常的突触传递和 Schaffer 侧支 CA1 突触的长期增强，并且在一些海马依赖性学习和记忆任务中没有缺陷。值得注意的是，ZIP 仍然逆转 PKC-zeta/PKM-zeta 敲除小鼠的长期增强作用，表明 ZIP 的作用孤立于 PKM-zeta。