弹性假黄瘤； PXE

• 格朗布拉德-斯特兰伯格综合征

本条目中涉及的其他实体：

• PSEUDOXANTHOMA ELASTICUM，严重性修改器，包括
• PXE，严重性修改器，包括

在绝大多数弹力假黄瘤（PXE） 病例中，ABCC6 基因（603234） 中发现纯合或复合杂合突变，即 PXE 是一种常染色体隐性遗传疾病。然而，ABCC6 杂合突变携带者表现出该疾病的部分表现（177850）。据认为，该疾病在两代中发生的情况可归因于假显性（Bergen，2006；Ringpfeil 等，2006；Chassaing 等，2005；Miksch 等，2005）。

据报道，编码木糖基转移酶 XYLT1（608124） 和 XYLT2（608125） 的基因的多态性可改变 PXE 的严重程度。

▼ 说明

弹性假黄瘤是一种遗传性多系统疾病，与皮肤、血管壁和眼睛布鲁赫膜中矿化和碎片弹性纤维的积累有关。临床上，患者表现出眼后段的特征性病变，包括橙皮、血管样条纹和脉络膜新生血管（CNV）；皮肤，包括网状图案的柔软、象牙色丘疹，主要影响颈部和大屈肌表面；心血管系统，外周动脉和冠状动脉闭塞性疾病以及胃肠道出血（Finger 等人的总结，2009 年）。

婴儿广泛动脉钙化 2（GACI2; 614473） 是一种等位基因疾病，也是由 ABCC6 基因纯合或复合杂合突变引起的；有人认为 GACI 和 PXE 代表异位钙化和其他器官病理临床谱的两端，而不是两种不同的疾病（Nitschke 等，2012）。

▼ 临床特征

Rigal（1881） 被认为是第一个描述 PXE 皮肤变化的人，Balzer（1884） 提供了第一份尸检报告。“弹性假黄瘤”一词由 Darier（1896） 创立，他在组织学上证明了弹性蛋白的异常。瑞典眼科医生 Gronblad（1929） 和瑞典皮肤科医生 Strandberg（1929） 建立了 PXE 与视网膜血管样条纹的关系（McKusick, 1972）。

古德曼等人（1963） 提供了 12 名 PXE 患者的详细临床和组织病理学研究。他们指出，自 1881 年首次描述这种病症以来，该病症已被用了多个不同的名称。12 名患者中有 8 名注意到自幼儿期以来皮肤发生变化，通常发生在颈部和腋窝。变化包括细纹加重、皮肤褶皱过多以及由淡黄色丘疹或斑块组成的病变。腹股沟皱襞、肘前和腘窝、口腔、直肠和阴道粘膜也出现皮肤变化。眼部受累包括色素变化、血管样条纹、脉络膜视网膜疤痕和部分视力丧失。12名患者中有5名出现消化道出血。动脉造影显示外周动脉变窄或闭塞，并有明显的侧支循环，尤其是上肢。皮肤、心脏和血管的组织病理学研究显示弹性纤维中钙沉积。

卡特赖特等人（1969） 描述了 PXE 中的异染成纤维细胞。通过电子显微镜，罗斯等人（1978） 证明 PXE 患者的弹性纤维变化涉及弹性蛋白，而微纤维成分则没有变化。弹性蛋白具有颗粒状外观，对阳离子的亲和力增加，并且通常表现出增加的密度，推测代表钙化灶。在临床上未受影响的亲属中也发现了类似的变化。在 3 个家族中，遗传符合常染色体隐性遗传模式，其中 1 个推测的杂合子显示出电子显微镜变化。在 1 个亲属中（Altman 等人也于 1974 年报道），遗传显然比常染色体显性遗传或隐性遗传更为复杂。

McKusick（1972） 提出了 PXE 心内膜增厚的尸检结果，伴有弹性纤维变性和钙化以及类似于皮肤中所见的胶原蛋白沉积。门德尔松等人回顾了一些相同的尸检病例（1978） 强调了所有人都存在严重的动脉粥样硬化，类似于常见的情况。肌动脉弹性层破碎和变性后出现血管钙化，这在形态学上无法与蒙克伯格动脉硬化区分开来。内膜弹力纤维明显增厚，尤其是肾内动脉。像 McKusick（1972）、Mendelsohn 等人一样（1978） 强调了显着的心内膜变化，例如右心房。

埃莱贾德等人（1984） 描述了一名患有 PXE 的 30 岁女性，她在怀孕期间接受了多次胎儿超声检查；直到第 26 周，这些数据都显示出正常发育，随后胎儿生长明显减慢。胎盘的超声检查外观始终异常。36周后出生的婴儿可能由于胎盘异常而小于胎龄：子叶小且数量比正常多；三分之一的胎盘发育不全或萎缩并伴有局灶性钙化；在母体血管中发现了弹性薄片的显着异常。Fournier（1984） 报道了一名经过深入研究的 PXE 患者，该患者来自瑞士瓦莱州的一个分离株，并通过家谱研究证明了该地区几个受影响家庭的相关性。

查勒诺等人（1988） 描述了一名患有 PXE 的 27 岁男性，他因心内膜带钙化引起的限制性左心室心肌病而出现肺水肿。尽可能切除带子，并用异种移植物替换受影响的二尖瓣。一年后，异质移植物钙化，迫使其被 St. Jude 假体取代。症状缓解效果令人满意。

福田等人（1992） 描述了一名患有 PXE 的 54 岁女性，由于二尖瓣脱垂导致中度二尖瓣反流，经过一年多的观察，她出现了二尖瓣紧密狭窄，但没有反流。右心室心肌活检证实了特征型心内膜变化。人们认为超声心动图检查结果与典型风湿性二尖瓣狭窄的检查结果不同。莱布沃尔等人（1993） 描述了 4 名患者，他们患有早发性心血管疾病，并有血管样条纹，但没有临床上可辨别的 PXE 皮肤变化。所有 4 名患者均表现出真皮中层和深层弹性纤维的特征性破碎和聚集，并伴有弹性组织钙化。其中两名患者是姐妹，年龄分别为27岁和39岁。妹妹接受了四支冠状动脉搭桥手术。多次动脉活检显示内弹力层钙化。一名41岁的兄弟随后被发现患有血管样条纹。父亲去世，享年69，有视网膜出血病史。

在南非和津巴布韦的一项全国性研究中，Viljoen 等人（1987） 鉴定了 64 名 PXE 患者。这些工作人员认为，其中 39 名患者属于 PXE 的一个独特临床亚组，其特征为常染色体隐性遗传和与皮肤受累程度不成比例的严重视力障碍。40% 的人还存在严重高血压，偶尔还会出现心绞痛或跛行。这 39 名受影响者全部为南非荷兰语后裔。维尔琼等人（1987） 指出“Afrikaner”形式和其他形式的 PXE 在组织学、电子显微镜或生物化学上无法区分，并且临床差异可能并不显着。例如，McKusick（1960） 指出，尽管眼部发生严重变化，但皮肤仍会发生不明显的变化。德·帕佩等人（1991） 报道了 26 个比利时人和 32 个南非荷兰语 PXE 家族的临床和遗传特征。两组表型的特点是严重的眼科表现以及较轻微、多变的皮肤和血管症状。作者重申了这些比利时和南非荷兰语家族中的 PXE 表型与之前描述的 PXE 表型不同的建议。

有个别病例报告显示，弹性假黄瘤患者的乳房 X 光检查中出现动脉和皮肤钙化，还有许多未发表的 PXE 女性接受乳房活检以评估微钙化的轶事。伯科维奇等人（2003）系统地评估了 51 名确诊患有 PXE 的女性的乳房 X 光检查和乳腺病理学，并将其与 109 名未患有 PXE 的女性的对照样本进行了比较。具体评估乳房密度、皮肤增厚、皮肤微钙化、血管钙化、乳房微钙化和宏观钙化以及肿块。PXE 组和对照组的年龄和乳房 X 光检查适应症相似。伯科维奇等人（2003） 发现皮肤增厚、血管钙化、PXE 组的乳腺微钙化（P 均小于 0.001）。两组的乳腺密度、肿块、大钙化和皮肤钙化没有统计学差异，但对照组患者没有腋窝钙化，或同时有血管钙化和微钙化（p小于0.001）。大约七分之一的 PXE 患者表现出以下至少 3 种：微钙化、皮肤钙化、血管钙化和皮肤增厚；然而，对照组没有人这样做。乳腺组织病理学结果显示，真皮弹力纤维、皮下动脉、深筋膜弹力纤维和邻近乳腺实质的脂肪小叶间隔钙化。伯科维奇等人（2003）的结论是，乳腺微钙化和动脉钙化在正常人群中并不罕见，并且没有诊断价值。然而，这两种发现的存在，尤其是皮肤增厚或腋窝皮肤钙化，应提示 PXE 的诊断。PXE 中的大多数乳房钙化是良性的。

奥索等人（2015） 回顾了 40 名连续 PXE 患者眼科表现的性质和发病年龄。患者的平均年龄为53.32岁。73.3% 的 52 岁以上患者和 20% 的 52 岁以下患者中，至少一只眼睛的最佳矫正视力（BCVA） 等于或低于 20/50。38 名患者观察到血管样条纹（ 93.75%）。首次观察到黄斑受累的平均年龄为 44.28 岁。17 名患者（平均年龄 51.70 岁）观察到新生血管形成，所有患者 BCVA 均较差。作者指出，除了众所周知的橙皮斑和彗星损伤外，其他 PXE 特征还包括脉络膜视网膜萎缩、与 CNV 无关的视网膜下液、营养不良样变化、RPE 下碎片堆积、网状玻璃膜疣、

罗格朗等人（2017） 对 458 名法国 PXE 先证者进行了分子分析，并使用 Phenodex 评分（PS） 进行了临床评估。在具有完整 PS 评分的 220 例患者中，白种人患者眼部特征的患病率较高（p = 0.03），功能丧失变异患者的眼部和血管表型更为严重（分别为 p = 0.02 和 0.05） ）。PS 中不存在的肾结石和中风是该疾病的普遍特征（分别为 11% 和 10%）。

家族内表型变异

勒·布朗热等人（2010） 研究了一个非近亲结婚的法国家庭，其中一名哥哥在青春期患上简单的 PXE，而一名弟弟在 15 个月大时死于“令人明显联想到”婴儿期全身动脉钙化的病症（GACI2；614473）。弟弟在 6 个月大时患有心肌梗塞并发心力衰竭，1 岁时进行皮肤活检以评估可能的结缔组织疾病，结果显示弹力纤维营养不良，真皮中层纤维丛集且断裂。如弹性纤维上的钙化和皮下组织血管壁上的零星钙化。15 个月大时，他发生了第二次致命的心肌梗死，尸检显示冠状动脉纤维化，钙化涉及内膜、内弹力层和中膜。28 岁时，哥哥因颈部出现黄色丘疹而前来就诊；他没有心血管症状，心脏检查和超声心动图检查也正常。患有 PXE 的兄弟的皮肤样本显示矿化中真皮弹性纤维的重度染色，带有活性 MGP（154870） 和胎球蛋白-A（138680） 抗体，胎球蛋白-A 也显示出表皮下区域的显着染色。患有 GACI 的兄弟尸检样本中的所有动脉均显示出相同的免疫组织化学特征以及钙化。使用活性 MGP（154870） 和胎球蛋白-A（138680） 抗体，胎球蛋白-A 也显示出表皮下区域的惊人染色。患有 GACI 的兄弟尸检样本中的所有动脉均显示出相同的免疫组织化学特征以及钙化。使用活性 MGP（154870） 和胎球蛋白-A（138680） 抗体，胎球蛋白-A 也显示出表皮下区域的惊人染色。患有 GACI 的兄弟尸检样本中的所有动脉均显示出相同的免疫组织化学特征以及钙化。

▼ 诊断

莱布沃尔等人（1987） 对 10 名有血管样条纹但没有表明 PXE 皮肤表现的患者的疤痕和弯曲皮肤进行了活检。10 名患者中有 6 名的疤痕活检显示真皮深层弹性组织碎裂和结块。三名患者的弯曲皮肤活检标本中也出现 PXE 组织学变化，但看起来正常。作者得出结论，尽管没有典型的皮肤病变，但当怀疑 PXE 时，疤痕活检可能有助于诊断。

在 PXE 共识会议的报告中，Lebwohl 等人（1994） 指出钙化弹力纤维的组织学证据对于诊断至关重要。该小组提出了一个针对可能缺乏皮肤、眼睛或心血管受累这 3 个主要标准中的一项或多项的 PXE 患者的临时分类系统。然而，该小组还指出，随着时间的推移，所有 PXE 患者都倾向于合并为具有所有 3 个特征的单一经典表型，并且根据表型分为亚型是很困难的。

斯特鲁克等人（1997） 指出，诊断 PXE 的“金标准”是 von Kossa 染色阳性，显示受影响皮肤活检材料中弹性纤维的钙化和断裂。

普洛普等人（2010） 回顾了 PXE 的主要临床症状，并提出了该疾病的更新分类系统，包括修订的诊断标准。诊断标准包括经皮肤活检证实的皮肤表现、经眼底镜证实的眼部表现以及ABCC6基因突变分析。其他次要标准包括在视网膜中发现“彗星”或在视网膜中发现“色素翼”迹象。根据出现的体征数量，可以将患者分为明确的、可能的或可能的诊断。

鉴别诊断

纯合性地中海贫血和镰状细胞性贫血中血管样条纹的发生归因于视网膜后面的布鲁赫膜中铁的沉积。在某些情况下可能会发生像 PXE 那样的严重眼科并发症（Aessopos 等，1989）。血色素沉着症中的血管样条纹可能也是铁沉积的反映。佩吉特骨病（167250） 和肿瘤性钙质沉着伴高磷酸盐血症（211900） 血管样条纹的发生可能与钙在相对正常的 Bruch 膜中的沉积有关。据说铅中毒会出现血管样条纹（Clarkson 和 Altman，1982）。埃索波斯等人（1992）建议在 PXE 的鉴别诊断中必须考虑β-地中海贫血，因为会出现 PXE 样皮肤病变以及血管样条纹。在 62 名纯合重型 β 地中海贫血患者和 38 名中间型 β 地中海贫血患者中，他们在 16 名患者中发现了诊断性皮肤病变。100名患者中有20名发现血管样条纹，其中10名患者同时发现PXE皮损和血管样条纹；总共有 26 人出现其中一种或两种表现。研究发现，一种或两种类型病变的存在与患者年龄呈正相关；有或没有 PXE 结果的患者之间，铁蛋白和血细胞比容水平、输血单位数量、螯合治疗和脾脏状态没有差异。人们可能想知道铁负载随着 PXE 类机制的变化而变化。Nagpal 等人在纯合镰状细胞病中描述了血管样条纹（1976），汉密尔顿等人（1981）等人。埃索波斯等人。

哈姆林等人（2003）报道了 10 名 β-地中海贫血患者的临床和组织病理学表现，患者伴有 PXE 样皮肤病变，并伴有眼部和/或血管症状以及钙化弹力纤维。ABCC6（603234） 基因中未发现致病变异，表明这是 PXE 的表型。哈姆林等人（2003）讨论了这样的假设：随着β地中海贫血患者铁负荷的进展，铁的转移和储存能力可能会被超出，并且未与转铁蛋白或铁蛋白结合的一小部分铁可能会促进自由基的产生，它们反过来又是各种器官和组织（包括富含弹性蛋白的组织）氧化相关损伤的遗传者。

▼ 遗传

由于临床异质性和不同的发病年龄，PXE 遗传的评估变得复杂化（Neldner，1988）。

米克什等人（2005） 使用单倍型分析结合直接测序对 ABCC6 进行突变筛查，突变检出率达到 97%。他们的突变分析通过在连续代或交替代中出现的所有 PXE 个体中鉴定出 2 个突变等位基因，证实了关于 PXE 仅隐性遗传模式的早期基于单倍型的分析和结论（Cai 等，2000）同一个家庭的。他们的研究表明，该疾病的完整表型表达需要ABCC6的2个有缺陷的等位基因拷贝，并且假显性是假定的常染色体显性家族中的遗传模式（即，第二个父母疾病等位基因“嫁入”该家族）。该机制的表观频率约为 7。5% 的家庭成员。米克什等人（2005） 指出，根据 I 类诊断标准，他们的家族中没有大缺失杂合子表现出任何明显的 PXE 临床症状。

为了确定 PXE 的确切遗传模式，Ringpfeil 等人（2006） 鉴定了 2 个不同代受影响个体的 7 个家系，并对受影响个体和具有有限表型的假定携带者以及未受影响的家庭成员的 ABCC6 的整个编码区进行了测序。在每个明确诊断为 PXE 的个体中，以及在那些只有极少临床症状提示 PXE 但皮肤活检呈阳性的个体中，均发现了两个等位基因突变。在后一种情况下经常检测到错义突变。林普菲尔等人（2006） 得出结论，PXE 作为常染色体隐性遗传，并且该疾病在两代中发生的情况可归因于假显性。Bergen（2006） 认为这项工作以及 Chassaing 等人的其他工作（2005） 和 Miksch 等人（2005）结束了“常染色体显性分离神话”（参见历史）。

▼ 发病机制

由于 ABCC6 基因（603234） 主要（如果不是全部）在肝脏和肾脏中表达，Ringpfeil 等人（2001） 认为 PXE 是一种原发性代谢紊乱，继发性涉及弹性纤维，这种情况与继发性涉及同型半胱氨酸尿症（236200） 和黑酸尿症（203500） 中结缔组织成分的情况相当。

ABCC6 是大型 ATP 依赖性跨膜转运蛋白家族的成员。查森等人（2005） 评论说，PXE 与 ABCC6 外排转运改变的关联提出了许多病理生理学假设，其中包括 PXE 是一种全身性代谢疾病，是由于血液中与合成、周转相互作用的分子随着时间的推移缺乏或积累而导致的。 ，和/或维持细胞外基质（ECM）。

小鼠模型（参见动物模型）的研究结果也表明 PXE 是一种全身代谢性疾病（Jiang 等，2009）。

▼ 测绘

Struk 等人于 1997 年 3 月 3 日至 4 日在多伦多举行的第五届人类 16 号染色体国际研讨会上提出的摘要以及随后的完整出版物中（1997） 报告了对 38 个有 2 个或更多同胞患有 PXE 的家族进行的全基因组筛查。他们使用等位基因共享算法，然后通过隐性和显性家族中的传统连锁算法进行高分辨率绘图和分析。在16号染色体短臂上发现了过量的等位基因共享，并通过最大似然连锁分析证实，将隐性家族中的疾病基因定位于16p13.1上的3.0-cM区域，最大2点lod评分为19.0。在显性家族中，观察到与最大 2 点 lod 得分为 3.6 的同一区域的连锁。斯特鲁克等人。

van Soest 等人在荷兰一个患有常染色体隐性遗传 PXE 的家族中进行了基因隔离（1997） 结合纯合性作图和基因组扫描，将 PXE1 基因座对应到 16p13.1。最初，在2或3名患者中发现了多达20个标记的纯合性，其中D16S292位于16p13.1。后一个区域的精细和更广泛的家族筛选显示出与标记 D16S764 没有重组的紧密连锁（最大 lod = 6.27）。尽管这种疾病的眼部症状具有明显的常染色体隐性遗传，但 40% 至 50% 的杂合子出现血管症状。

勒索克斯等人（1999） 使用位于 16p13.1 上的 10 个多态性标记对 21 个 PXE 家族进行了连锁分析。他们将该基因定位于标记 D16S500 和 D16S3041 之间 16p13.1 的 8 cM 区域，标记 D16S3017 的重组分数为 0.04，最大 lod 得分为 8.1。他们没有发现基因座异质性的证据。对 36 个 PXE 家族的单倍型研究发现了几种重组，进一步将 PXE 基因限制在标记 D16S3060 和 D16S79 之间小于 1 cM 的区域。在单个 YAC 克隆和几个重叠的 BAC 重组体中鉴定了 PXE 基因座。

▼ 分子遗传学

在几个患有 PXE 的家庭中，Ringpfeil 等人（2000），卑尔根等人（2000） 和 Le Sa​​ux 等人（2000） 发现了 ABCC6 基因的突变。Ringpfeil 等报道的 4 个常染色体隐性遗传 PXE 家族中（2000），1 个是 ABCC6 基因突变的复合杂合子（参见，例如，R1141X, 603234.0001），1 个家族是 R1141X 突变的半合子，2 个家族是突变的纯合子。在 4 例所谓的散发病例中，1 例为复合杂合子，3 例为 ABCC6 基因突变杂合子。卑尔根等人（2000） 在 2 名散发 PXE 患者（见 603234.0009）、4 个常染色体显性 PXE 家族（见 603234.0008）和 1 名常染色体隐性 PXE 家族（603234.0007）中发现了 ABCC6 基因突变。 ）。勒索克斯等人（2000） 在 5 个常染色体隐性 PXE 家族和 1 个散发病例中发现了 ABCC6 基因突变（参见例如 603234.0001 和 603234.0002）。R1141X 突变（603234.0001） 发现于分离常染色体隐性 PXE 的家族和表达杂合子的家族中。

Costrop 等人使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA） 分析了 35 名外显子测序后 ABCC6 基因型不完整的 PXE 患者（2010） 鉴定了 6 个多外显子缺失和 4 个单外显子缺失，因此能够表征 25% 的未鉴定疾病等位基因。研究结果说明了 ABCC6 基因组区域的不稳定性，并强调了筛选缺失在 PXE 分子诊断中的重要性。

Le Boulanger 等人发现，一名 28 岁的法国男子患有弹性假黄瘤，他的弟弟在 15 个月大时死于婴儿期广泛动脉钙化（GACI2; 614473）（2010） 鉴定了 ABCC6 基因错义突变的复合杂合性（603234.0025 和 603234.0026），在他未受影响的父母中也分别发现了杂合性。ENPP1 基因（173335） 中未发现致病突变，而 ENPP1 基因已知会导致 GACI1（208000）。尽管没有从已故弟弟身上获得 DNA 材料，但推测他的疾病与家族性 ABCC6 突变有关。勒·布朗热等人（2010） 得出结论，GACI 可能代表 PXE 血管表型谱的非典型和严重末端。

PXE 相关视网膜病变

PXE 相关视网膜病变中的脉络膜新生血管（CNV） 被认为是由 VEGF 的作用介导的（192240）。扎博克等人（2009） 评估了 163 名受 PXE 影响的德国患者和 163 名健康对照受试者的 DNA 样本中 VEGFA 基因启动子和编码区中 10 个 SNP 的分布。单倍型分析鉴定出与 PXE 相关的 8-SNP 单倍型 CTGGCCCC。此外，5 个 SNP 显示与严重视网膜病变显着相关。最显着的单一 SNP 关联是 -460C-T（rs833061，OR = 3.83，95% CI 2.01-7.31，校正 p = 0.0003）。Logistic 回归分析确定 rs833061 和 674C-T 变异（rs1413711；OR = 3.21，95% CI 1.70-6.02，校正 p = 0.004）是发生严重视网膜病变的孤立危险因素。扎博克等人。

修饰基因

舍恩等人（2006） 报道 XYLT1 和 XYLT2 基因（分别为 608124.0001 和 608125.0001）的多态性改变了 PXE 的严重程度。

▼ 群体遗传学

斯特鲁克等人（1997） 估计 PXE（隐性和显性形式）的患病率是七万分之一到十万分之一。

Le Sa​​ux 等人在来自不同国家的 122 名无关 PXE 患者的队列中（2001） 在 ABCC6 基因（603234.0021） 中发现了 G1321S 错义突变。在 74 个美国等位基因中有 1 个杂合性中检测到 G1321S 突变，等位基因频率为 1.4%，但在欧洲人群中未发现。

胡等人（2003） 在荷兰证明了 R1141X 突变（603234.0001） 的创始人效应。他们在 16 名荷兰 PXE 患者的 19 个等位基因中发现了杂合、纯合或复合杂合形式的突变。杂合子中正常等位基因的表达占主导地位；在纯合子中没有发现表达或表达非常低。该突变导致异常 mRNA 不稳定。胡等人（2003） 表明 R1141X 突变的 PXE 表型很可能是由于 ABCC6 功能完全丧失或功能单倍体不足所致。

▼ 动物模型

戈格尔斯等人（2005） 培育了 Abcc6 -/- 小鼠，并通过光学和电子显微镜显示 Abcc6 -/- 小鼠自发地在血管壁和眼睛的 Bruch 膜中出现弹性纤维钙化。真皮细胞外基质未见明显异常。血管钙化在肾皮质的小动脉中最为明显，但在老年小鼠中，其他器官以及主动脉和腔静脉也发生钙化。抗小鼠 Abcc6 的单克隆抗体将该蛋白定位于肝细胞的基底外侧膜和肾近曲小管的基底膜，但未能在致病位点显示该蛋白。Abcc6 -/- 小鼠血浆 HDL 胆固醇降低 25%，血浆肌酐水平升高，这可能是由于肾功能受损所致。未发现血清矿物质平衡发生变化。戈格尔斯等人（2005） 得出结论，Abcc6 -/- 小鼠的表型与人类 PXE 病理学具有相同的弹性纤维钙化，并支持 PXE 是一种全身性疾病的假设。

江等人（2009） 发现将野生型小鼠口吻皮肤移植到 Abcc6 敲除小鼠的背部会导致与 PXE 一致的触须矿化异常，而将 Abcc6 敲除小鼠口吻皮肤移植到野生型小鼠则不会。数据表明 PXE 不是由基于驻留细胞异常的局部缺陷引起的，而是由血清中代谢物的变化引起的。这些发现表明循环因素是矿化过程的关键组成部分，并支持 PXE 是结缔组织二次矿化的观点。此外，研究结果表明，异常矿化过程可能会因稳态环境的变化而被抵消甚至逆转。

▼ 历史

常染色体显性遗传

Pope（1974） 提出 PXE 有 2 种显性形式和 2 种隐性形式（见下文）。

Neldner（1988） 得出结论，他的 97% 的患者具有常染色体隐性遗传。他的结论不允许出现新的突变显性病例。

在共识会议的报告中，Lebwohl 等人（1994） 指出 PXE 存在常染色体显性和常染色体隐性两种形式，并且没有临床特征可以区分这两种疾病。

斯特鲁克等人（1997） 指出，大约 10% 的受影响家庭出现 PXE 常染色体显性遗传模式。

普洛普等人（2004） 回顾了常染色体显性 PXE 的文献。他们通过临床和 DNA 研究对来自 59 名先证者及其亲属的患者群体中精选的潜在常染色体显性谱系进行了详细研究。如果个体具有以下 3 个标准中的 2 个，则被认为患有明确的 PXE：特征性眼科体征、特征性皮肤病体征和皮肤活检阳性。在文献中，Plomp 等人（2004）发现只有3个家族在连续2代中有明确的PXE，没有家族在3代或更多代中有明确的PXE。他们自己的数据集包括 3 个假定的常染色体显性家族。广泛的 DNA 研究表明，这 3 个家庭的患者中只有 1 个 ABCC6 等位基因发生突变。只有 1 个家族在 2 代中表现出明确的 PXE。连锁研究表明，这个家族不太可能出现假优势。在另外2个家系中，经过广泛的临床检查和应用标准后，无法确认常染色体显性PXE，因为明确的PXE在2代或更多代中不存在。普洛普等人（2004） 得出的结论是，绝大多数家庭中 PXE 的遗传模式是常染色体隐性遗传。

胡等人（2004） 引用了 Plomp 等人的调查（2004） 表明大约 2% 的病例可能会出现 PXE 常染色体显性遗传。

分类

Pope（1974） 提出 PXE 有 2 种显性形式和 2 种隐性形式。I 型隐性形式的特征是中度血管和视网膜变性并伴有皮肤病变。II 型隐性形式的特征是全身皮肤变化，没有血管或眼部表现，被认为是罕见的，在 121 名先证者中存在 3 名。I型占主导地位的个体有严重的视网膜和心血管变性，并伴有皮肤特征。II型占主导地位的患者有轻微的心血管和视网膜变化，以及关节过度伸展、巩膜呈蓝色和上颚高拱。

Neldner（1988） 根据他自己的丰富经验和文献报道，对 Pope 4 亚型分类提出了批评。尽管 Pope 在英国研究的 121 名患者中只有 47% 被认为患有隐性形式，但更普遍的经验是，隐性形式的 PXE 迄今为止更为常见。

其他继承

伯林等人（1961）提出PXE可能作为部分X连锁隐性遗传（即该基因可能位于与部分Y染色体同源的X染色体的一部分上）。如果是这样的话，任何一个同胞中的患者往往都是同一性别。后来的工作不支持这种继承模式。