肿瘤坏死因子受体超家族，成员 11A； TNFRSF11A

• NF-KAPPA-B 受体激活剂；RANK
• 骨细胞分化因子受体；ODFR
• PDB2 基因转录子
• 杂合性缺失，18 号染色体，1 区；LOH18CR1
• 骨肉瘤肿瘤抑制因子；奥斯特

HGNC 批准的基因符号：TNFRSF11A

细胞遗传学位置：18q21.33 基因组坐标（GRCh38）：18:62,325,310-62,391,288（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

树突状细胞是一种罕见的造血细胞，可以捕获、处理抗原并将其呈递给 T 细胞。安德森等人（1997） 鉴定了树突状细胞 cDNA，其编码的蛋白质与肿瘤坏死因子受体（TNFR） 超家族成员的细胞外结构域具有同源性。他们将预测的 616 个氨基酸蛋白质命名为 RANK，即“NF-kappa-B 受体激活剂”（参见 164011）。RANK 是一种 I 型跨膜蛋白。与 TNFR 超家族的其他成员一样，它包含 4 个富含半胱氨酸的细胞外假重复序列。小鼠和人类的 RANK 蛋白有 70% 相同。Northern 印迹分析表明 4.5-kb 人类 RANK mRNA 广泛表达。在一些人类细胞系中，作者检测到了由于使用 RANK 基因中的替代多腺苷酸化信号而衍生的额外转录本。安德森等人（1997） 还分离了 RANK 的配体 RANKL（TNFSF11; 602642）。与 RANKL 一起孵育的 RANK 阳性 T 淋巴细胞中诱导了 NF-kappa-B/DNA 复合物，表明人类 T 细胞中 NF-kappa-B 的 RANK 特异性激活。RANKL 增强了树突状细胞在混合淋巴细胞反应中刺激初始 T 细胞增殖的能力，并提高了用 IL4（147780） 和 TGF-β（190180） 生成的 RANK 阳性 T 细胞的存活率。安德森等人（1997） 得出结论，RANK 和 RANKL 似乎是 T 细胞和树突状细胞之间相互作用的重要调节因子。RANKL 增强了树突状细胞在混合淋巴细胞反应中刺激初始 T 细胞增殖的能力，并提高了用 IL4（147780） 和 TGF-β（190180） 生成的 RANK 阳性 T 细胞的存活率。安德森等人（1997） 得出结论，RANK 和 RANKL 似乎是 T 细胞和树突状细胞之间相互作用的重要调节因子。RANKL 增强了树突状细胞在混合淋巴细胞反应中刺激初始 T 细胞增殖的能力，并提高了用 IL4（147780） 和 TGF-β（190180） 生成的 RANK 阳性 T 细胞的存活率。安德森等人（1997） 得出结论，RANK 和 RANKL 似乎是 T 细胞和树突状细胞之间相互作用的重要调节因子。

▼ 基因功能

骨重塑涉及破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨合成。破骨细胞分化因子（ODF 或 RANKL）介导破骨细胞生成的重要信号。ODF 是骨保护素（OPG; 602643） 的配体，骨保护素是 TNFR 家族的分泌型成员，可抑制破骨细胞生成。Nakakawa 等人使用小鼠巨噬细胞样破骨细胞祖细胞系（1998） 将 RANK 鉴定为 ODFR，即破骨细胞祖细胞上的膜结合 ODF 受体。在巨噬细胞集落刺激因子（120420） 存在的情况下，针对 RANK 胞外结构域的多克隆抗体可诱导脾细胞中的破骨细胞生成。作者证明 OPG 可以作为 ODF 的诱饵受体来与 RANK 竞争。他们得出结论，RANK 是 ODF 介导的破骨细胞生成所必需的信号受体。

琼斯等人（2006） 证明细胞因子 RANKL 触发表达受体 RANK 的人上皮癌细胞和黑色素瘤细胞的迁移。RANK 在患者的癌细胞系和乳腺癌细胞上表达。在黑色素瘤转移的小鼠模型中，骨保护素体内中和 RANKL 可以完全防止瘫痪，并显着减少骨骼中的肿瘤负荷，但其他器官的肿瘤负荷却没有显着减少。琼斯等人（2006） 得出的结论是，他们的数据表明 RANKL 等局部分化因子在细胞迁移和癌细胞的组织特异性转移行为中具有重要作用。

花田等人（2009） 报道称 RANKL 和 RANK 在大脑中具有重要作用。在小鼠和大鼠中，中央 RANKL 注射都会引发严重发烧。Hanada 等人使用组织特异性巢蛋白（600915）-Cre 和 GFAP（137780）-Cre 等级（floxed）删除小鼠（2009） 对星形胶质细胞发烧反应中 RANK 的功能进行了基因图谱。重要的是，nestin-Cre 和 GFAP-Cre 等级（floxed）删除小鼠对脂多糖诱导的发烧以及对关键炎症细胞因子 IL-1-β（147720） 和 TNF-α（191160） 反应的发烧具有抵抗力。从机制上讲，RANKL 激活参与体温调节的大脑区域，并通过 COX2-PGF2（参见 600262）/EP3R（176806）途径诱导发烧。此外，雌性巢蛋白-Cre 和 GFAP-Cre 等级（floxed）小鼠表现出基础体温升高，表明 RANKL 和 RANK 在正常女性生理过程中控制体温调节。花田等人（2009） 还发现 2 名 RANK 突变儿童（见 603499.0003）在肺炎期间表现出发热受损。花田等人（2009） 得出的结论是，他们的数据确定了关键破骨细胞分化因子 RANKL/RANK 在女性体温调节和炎症中枢发热反应中的全新且意想不到的功能。

施拉梅克等人（2010） 证明，用于女性激素替代疗法和避孕药的醋酸甲羟孕酮（MPA） 体内给药，会引发乳腺上皮细胞中关键破骨细胞分化因子 RANKL 的大量诱导。乳腺上皮细胞中 RANKL 受体 RANK 的基因失活可阻止 MPA 诱导的上皮增殖，损害富含 CD49f（hi） 干细胞群体的扩张，并使这些细胞对 DNA 损伤诱导的细胞死亡敏感。从乳腺上皮中删除 RANK 可以显着降低 MPA 驱动的乳腺癌的发病率并延迟其发病。施拉梅克等人（2010） 得出结论，RANKL/RANK 系统控制孕激素驱动的乳腺癌的发病率和发作。

冈萨雷斯-苏亚雷斯等人（2010） 表明 RANK 和 RANKL 在正常、癌前和肿瘤性乳腺上皮中表达，并且使用互补的功能获得和功能丧失方法，确定了该途径在乳腺肿瘤发生中的直接贡献。在多产或用致癌物和激素（黄体酮）治疗后，MMTV-RANK 转基因小鼠中观察到肿瘤前期加速和乳腺肿瘤形成增加。相反，选择性药理学抑制 RANKL 不仅在激素和致癌剂治疗的 MMTV-RANK 和野生型小鼠中，而且在 MMTV-neu 转基因自发性肿瘤模型中，均能减弱乳腺肿瘤的发展。抑制 RANKL 后肿瘤发生的减少先于肿瘤前期的减少以及激素和致癌物诱导的乳腺上皮增殖和细胞周期蛋白 D1（168461） 水平的快速和持续的降低。冈萨雷斯-苏亚雷斯等人（2010） 得出结论，RANKL 抑制在肿瘤发生的早期阶段直接作用于激素诱导的乳腺上皮，而孕酮对乳腺癌发病率增加的许可贡献是由于乳腺上皮中 RANKL 依赖性的增殖变化。

谭等人（2011） 检查了 RANKL（602642）、RANK 和 IKK-α（600664） 是否参与乳腺癌转移。过度表达原癌基因 Erbb2（也称为 Neu；164870）的乳腺癌细胞中的 RANK 信号传导在人类转移性乳腺癌中经常被扩增，对于肺转移非常重要。Erbb2转化的癌细胞的转移扩散也需要CD4（186940）+CD25（147730）+T细胞，其主要的促转移功能是RANKL的产生。大多数产生 RANKL 的 T 细胞表达 FOXP3（300292），这是一种由调节性 T 细胞产生的转录因子，并且位于小鼠和人类乳腺癌中平滑肌肌节蛋白（参见 102540）阳性基质细胞旁边。肺转移对T细胞的依赖可以被外源性RANKL取代，它还刺激了 RANK 阳性人类乳腺癌细胞的肺转移。谭等人（2011） 得出的结论是，他们的结果与肿瘤浸润 CD4+ 或 FOXP3+ T 细胞对人类乳腺癌预后的不利影响一致，并表明 RANKL-RANK 的靶向可以与原发性乳腺肿瘤的治疗性消除结合使用预防复发性转移性疾病。

▼ 测绘

通过对体细胞和辐射混合板的分析，Anderson 等人（1997） 将 RANK 基因对应到 18q22.1。

Nellissery 等人通过对 96 例散发性骨肉瘤中肿瘤特异性的体质杂合性缺失（LOH） 的分析，（1998） 鉴定了对应到 18q 的假定肿瘤抑制基因座。他们将抑癌基因位点定位在 D18S60 和 D18S42 之间，该区域与一种家族性佩吉特骨病（PDB2；602080） 密切相关。对佩吉特病患者骨肉瘤的分析表明，这些肿瘤也在该区域发生 LOH。

▼ 分子遗传学

家族性扩张性骨溶解症

编码核因子 kappa B 受体激活剂（RANK） 的 TNFRSF11A 基因与家族性扩张性骨溶解（FEO; 174810） 对应到 18 号染色体的同一区域。为此，休斯等人（2000） 在北爱尔兰 FEO 大家族中寻找 TNFRSF11A 基因的突变，其中已与 18q 上的标记建立了连锁。他们还招募了一个规模较小的美国 FEO 家庭，其中有 4 代人受到影响，以及一个德国小家庭。在北爱尔兰和美国 FEO 家族中，在所有受测试的受影响个体中都发现 TNFRSF11A 基因外显子 1 中碱基 84-101（84dup18; 603499.0001） 的相同串联重复。在德国家庭中一名受影响成员的 DNA 中发现了相同的 84dup18 重复。

在受 FEO 影响的西班牙裔大家庭成员中，Palenzuela 等人（2002） 鉴定出 TNFRSF11A 基因中的杂合 84dup18 突变。

Johnson-Pais 等人在 2 名无关的 FEO 患者中（2003） 在 TNFRSF11A 基因的外显子 1（83_100dup; 603499.0008） 中鉴定出杂合的 18 bp 重复（83_100dup），导致信号肽中 6 个氨基酸按读码框插入。作者表示，该突变导致的蛋白质水平变化与其他 FEO 家族中发现的 84_101dup 突变（603499.0001） 相同。尽管没有进行功能研究，但预计该突变会增加信号肽的长度，减少适当的切割，并导致功能获得，增加 RANK 信号传导和增加破骨细胞活性。预计重复事件是由该核苷酸序列中的重复单元促进的稳定发夹结构的形成引起的。

佩吉特骨病 2，早发

休斯等人（2000） 在 4 个患有 Paget 骨病的家族中筛选了 TNFRSF11A 基因的突变，并有可能与 18q 相关的证据（PDB2; 602080）。在其中 1 个家族中，他们鉴定出涉及碱基 75-101 的重复的杂合性（75dup27；603499.0002）。在其他 3 个 PDB 家族或从 5 名散发性 PDB 患者受影响骨中制备的 cDNA 中未发现突变。这种重复在碱基 101 处与在 FEO 患者中发现的重复（603499.0001） 共享相同的 3 素终点，并且两者都被认为是由 DNA 复制过程中的反向滑移产生的。

马可-明戈特等人（2001） 研究了 18 名西班牙佩吉特骨病患者，没有发现 RANK 基因编码序列中存在致病突变。霍金等人（2000），古德等人（2001），斯帕克斯等人（2001） 和 Wuyts 等人（2001） 提出的连锁和突变分析数据表明 RANK 突变在家族性或散发性 PDB 中并不常见（Hocking et al., 2001）。

Whyte 等人在一名患有 PDB2 的 13 岁玻利维亚女孩中进行了研究（2014） 在 TNFRSF11A 基因的外显子 1 中鉴定出杂合的 15 bp 重复（87dup15; 603499.0009），导致信号肽中符合读码框插入 5 个氨基酸。作者指出，该突变导致的五肽扩张与由 TNFRSF11A 基因中的 84dup15 突变引起的五肽扩张相同，该基因在患有 FEO 变异形式的母亲和女儿中发现，这种变异形式被 Whyte 和 Hughes（2002） 称为扩张性骨骼磷酸酯酶过多症（expansile skeletal hyperphosphatasia）。

骨质疏松症，常染色体隐性遗传 7

Guerrini 等人在来自 7 个不相关家庭的 8 名患有严重破骨细胞缺乏性骨石症（OPTB7; 612301） 的患者中，已知这些患者缺乏与常染色体隐性遗传性骨石症相关的基因突变（2008）鉴定了TNFRSF11A基因中7个不同突变的纯合性或复合杂合性（参见例如603499.0003-603499.0007）。4 名接受测试的患者中有 3 名的血清免疫球蛋白水平降低。圭里尼等人（2008） 得出结论，TNFRSF11A 突变可导致严重常染色体隐性骨石症与免疫球蛋白产生缺陷相关的临床病症。

▼ 动物模型

道格尔等人（1999） 培育了 Rank -/- 小鼠，发现它们因骨髓破骨细胞分化受阻而患有严重的骨硬化症。然而，骨髓细胞向巨噬细胞、粒细胞或树突细胞途径的定向不需要Rank。Rank -/- 小鼠还表现出脾 B 细胞缺陷。Rank -/- 小鼠中，除粘膜相关淋巴组织外，周围淋巴结不存在。道格尔等人（1999） 得出结论，RANK 对于淋巴结器官发生和破骨细胞分化至关重要。

李等人（2000） 生成了 Rank-null 小鼠，以确定骨吸收和重塑过程中骨保护素、骨保护素配体和 RANK 之间的分子遗传相互作用。Rank -/- 小鼠缺乏破骨细胞，并且在骨吸收和重塑以及软骨内骨的软骨生长板的发育方面存在严重缺陷。在这些小鼠中观察到的骨硬化症可以通过移植重组酶激活基因 1（RAG1；179615）无效的小鼠的骨髓来逆转，这表明 Rank -/- 小鼠的破骨细胞功能存在内在缺陷。已知可诱导小鼠和人类骨吸收的促钙激素和促吸收细胞因子被给予 Rank -/- 小鼠而不诱导高钙血症，尽管肿瘤坏死因子-α（TNFA；191160）治疗导致注射部位附近很少出现破骨细胞样细胞。通过将 Rank cDNA 转移回造血前体细胞，可以在 Rank -/- 小鼠中启动破骨细胞生成，这表明了一种严格评估骨吸收所需的 RANK 结构特征的方法。这些数据共同表明，RANK 是内在的细胞表面决定因素，介导骨保护素配体对骨吸收和重塑的作用以及促钙激素和促吸收细胞因子的生理和病理作用。提出了一种严格评估骨吸收所需的 RANK 结构特征的方法。这些数据共同表明，RANK 是内在的细胞表面决定因素，介导骨保护素配体对骨吸收和重塑的作用以及促钙激素和促吸收细胞因子的生理和病理作用。提出了一种严格评估骨吸收所需的 RANK 结构特征的方法。这些数据共同表明，RANK 是内在的细胞表面决定因素，介导骨保护素配体对骨吸收和重塑的作用以及促钙激素和促吸收细胞因子的生理和病理作用。

卡普尔等人（2004） 报道了在高度近交群体中自发出现恶性骨硬化症和淋巴结缺失的小鼠。遗传为常染色体隐性遗传，表型与 Rankl 或 Rank 敲除小鼠相似，但大多数小鼠在断奶后 2 至 3 周出现不明原因死亡。突变分析揭示了 Rank 基因外显子 2 中 8 bp 缺失的纯合性；作者认为，某些形式的恶性骨硬化症（参见 OPTB1, 259700）可能是由 Rank 基因中的类似缺陷引起的。

▼ 等位基因变异体（9 个精选示例）：

.0001 家族性扩张溶骨术
TNFRSF11A、18-BP DUP、NT84

在北爱尔兰的一个患有家族性扩张性骨溶解症（FEO；174810）的大家庭中，Hughes 等人。Hughes 等人（1994） 证明了与 18q 的联系，并且在美国的一个小型 FEO 家族中（2000） 鉴定出 TNFRSF11A 基因外显子 1 中碱基 84-101（84dup18） 的串联重复，导致信号肽区域符合读码框添加 6 个残基。体外功能表达研究表明，突变蛋白引起表达水平的扰动并且缺乏信号肽的正常切割。该突变还在体外引起 RANK 介导的核因子-κ-B（NFKB；参见 164011）信号传导增加，这与激活突变的存在一致。休斯等人（1994）还在德国FEO小家族的一名成员中发现了这种突变。由于未知的原因，

在受 FEO 影响的西班牙裔大家庭成员中，Palenzuela 等人（2002） 鉴定出 TNFRSF11A 基因中的杂合 84dup18 突变。这一发现表明这种特殊的突变构成了一个热点。

埃拉希等人（2007） 在伊朗 FEO 家族受影响成员的 TNFRSF11A 基因中发现了杂合性 g.84dup18 突变。单倍型分析表明，该突变在大多数报道的具有该突变的家族中孤立出现。埃拉希等人（2007） 将此变体称为 c.46_63dup。

.0002 佩吉特骨病 2，早发性
TNFRSF11A，27-BP DUP，NT75

Hughes 等人在患有早发性 Paget 骨 2 病（PDB2；602080）的日本家庭成员中（2000） 鉴定出 TNFRSF11A 基因外显子 1 中碱基 75-101（75dup27） 的杂合 27 bp 重复，该重复与该疾病共分离。

.0003 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 7
TNFRSF11A，ARG170GLY

Guerrini 等人的一对姐妹和兄弟的父母是土耳其近亲，他们患有破骨细胞缺乏性骨石症和低丙种球蛋白血症（OPTB7; 612301），并且已知骨石症基因突变呈阴性（2008） 鉴定了 TNFRSF11A 基因中 508A-G 转变的纯合性，导致细胞外富含半胱氨酸的区域中的 arg170 到甘氨酸（R170G） 取代。同胞的单核细胞在暴露于 MCSF（CSF1; 120420） 和 RANKL（602642） 后未能在体外分化为破骨细胞，这与破骨细胞固有的缺陷一致，免疫学分析表明，他们的低丙种球蛋白血症与免疫球蛋白分泌受损有关B细胞。父母和其他 3 名未受影响的亲属为突变杂合子，在来自同一地理区域的不相关对照的 100 多条染色体中没有发现这种情况。花田等人（2009） 证明，这 2 名儿童对严重肺炎的发烧反应明显消失，并经血清学和胸部 X 光检查证实。

.0004 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 7
TNFRSF11A，CYS175ARG

Guerrini 等人在 2 名患有破骨细胞缺乏性骨石症（OPTB7; 612301） 的无关男孩中，他们的已知骨石症基因突变呈阴性（2008） 鉴定了 TNFRSF11A 基因错义突变的复合杂合性。两名患者的 TNFRSF11A 基因均发生 523T-C 转变，导致细胞外富含半胱氨酸的区域发生 cys175 到 arg（C175R） 的取代。第一个患者（患者 2）是 Blair 等人之前研究过的一名阿根廷男婴儿（2004）（受试者 2） 也有 385C-T 转换，导致细胞外富含半胱氨酸的区域中 arg129 到 cys（R129C; 603499.0005） 取代。第二名患者也表现出低丙种球蛋白血症，并且在完整的破伤风类毒素疫苗接种后未能产生抗体，其 TNFRSF11A 基因也存在 730G-T 颠换，导致胞内结构域中的 ala244 替换为 Ser（A244S；603499.0006）。来自同一地理区域的无关对照的 100 多条染色体中没有发现任何突变。

.0005 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 7
TNFRSF11A，ARG129CYS

Guerrini 等人讨论了 TNFRSF11A 基因中的 arg129-to-cys（R129C） 突变，该突变在破骨细胞贫乏性骨石症患者（OPTB7; 612301） 中以复合杂合状态发现（2008），参见 603499.0004。

.0006 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 7
TNFRSF11A，ALA244SER

Guerrini 等人讨论了 TNFRSF11A 基因中的 ala244-to-ser（A244S） 突变，该突变在破骨细胞贫乏性骨石症患者（OPTB7; 612301） 中以复合杂合状态发现（2008），参见 603499.0004。

.0007 骨质疏松症，常染色体隐性遗传 7
TNFRSF11A，GLY53ARG

Guerrini 等人在一名患有破骨细胞缺乏性骨石症（OPTB7; 612301） 的无关男孩和女孩中，他们的已知骨石症基因突变呈阴性（2008） 鉴定了 TNFRSF11A 基因中 157G-C 颠换的纯合性，导致细胞外富含半胱氨酸的区域发生 gly53 到 arg（G53R） 的取代。两个家族的近亲父母都是杂合突变，而在来自同一地理区域的 100 多个无关对照中没有发现这种突变。

.0008 家族性扩张溶骨术
TNFRSF11A、18-BP DUP、NT83

Johnson-Pais 等人在 2 名不相关的家族性扩张性骨溶解患者（FEO; 174810） 中进行了研究（2003） 在 TNFRSF11A 基因的外显子 1 中鉴定出杂合的 18 bp 重复（83_100dup），导致信号肽中 6 个氨基酸的框内插入。该突变导致的蛋白质水平变化与其他 FEO 家族中发现的 84_101dup 突变（603499.0001） 相同。尽管没有进行功能研究，但预计该突变会增加信号肽的长度，减少适当的切割，并导致功能获得，增加 RANK 信号传导和增加破骨细胞活性。预计重复事件是由该核苷酸序列中的重复单元促进的稳定发夹结构的形成引起的。一名患者有骨病家族史。埃拉希等人（2007） 参考了 Johnson-Pais 等人报告的变体（2003） 作为 c.45_62dup。

.0009 佩吉特骨病 2，早发性
TNFRSF11A，15-BP DUP，NT87

Whyte 等人对一名患有早发性 Paget 骨 2 病（PDB2；602080）的 13 岁玻利维亚女孩进行了研究（2014） 在 TNFRSF11A 基因的外显子 1 中鉴定出杂合的 15 bp 重复（87dup15），导致信号肽中符合读码框插入 5 个氨基酸。作者指出，该突变导致的五肽扩张与由 TNFRSF11A 基因中的 84dup15 突变引起的五肽扩张相同，该基因在患有 FEO 变异形式的母亲和女儿中发现，这种变异形式被 Whyte 和 Hughes（2002） 称为扩张性骨骼磷酸酯酶过多症（expansile skeletal hyperphosphatasia）。