MLLT1 超伸长复合物亚基； MLLT1

骨髓/淋巴细胞或混合谱系白血病，易位至，1
混合谱系白血病，易位至，1
11-19 白血病基因；ENL

此条目中代表的其他实体：
ENL/MLL FUSION GENE，包括

HGNC 批准的基因符号：MLLT1

细胞遗传学定位：19p13.3 基因组坐标（GRCh38）：19:6,210,381-6,279,975（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

特卡丘克等人（1992）表明，参与重复性 11q23 白血病易位的基因编码一种异常大的蛋白质，该蛋白质是果蝇“trithorax”的同源物，并参与同源异型基因调控（MLL; 159555）。在 at（11;19）易位的研究中，他们鉴定了一种嵌合蛋白，该蛋白含有 11 号染色体上 MLL 基因的氨基末端“AT 钩”基序，该基序与 19 号染色体上以前未描述的蛋白融合。编码预测的 62-kD 蛋白质的开放解读码组，Tkachuk 等人（1992）将 ENL 命名为“11-19 白血病”。

中村等人（1993）表明，白血病患者 19 号染色体上与 MLL 基因（也称为 ALL1 基因）融合并易位 t（11;19）（q23;p13）的基因与染色体上的基因显示出高度的序列同源性4 号染色体（159557）和 9 号染色体（159558）分别与易位 t（4;11）（q21;q23）和 t（9;11）（p22;q23）患者的 ALL1 基因融合。3种蛋白质基因产物包含核靶向序列以及富含丝氨酸和富含脯氨酸的区域。

▼ 测绘

瑟曼等人（1994）指出 MLLT1 基因对应到染色体 19p13.3。

▼ 基因功能

鲁布尼茨等人（1994）表征了 ENL 的转录反式激活特性。它是一种核蛋白，能够激活淋巴和骨髓细胞以及酵母中合成报告基因的转录。缺失诱变证明转录激活所需的基因的最小部分位于其C端90个氨基酸。该区域在 ENL 和 t（9;11）融合伴侣 AF9（MLLT3）之间高度保守，并且保留在所有融合蛋白中。

Nie 等人通过凝胶过滤、质谱和蛋白质印迹分析人类细胞系（2003）鉴定了独特的低丰度 SWI/SWF 复合物，其中包含 ENL、几个常见的 SWI/SNF 亚基以及 BAF250A（ARID1A; 603024）或 BAF250B（ARID1B; 614556）。对表达致癌 MLL/ENL 融合蛋白的 HB（11;19）白血病细胞进行蛋白质印迹分析，结果表明 MLL/ENL 也与含有 BAF250B 的复合物相互作用。在报告基因测定中，含有 MLL/ENL 的 SWI/SNF 复合物共激活 HOXA7（142950）启动子。

癌细胞的特征是异常的表观遗传景观，并且经常利用染色质机制来激活致癌基因表达程序。“阅读器”蛋白对修饰组蛋白的识别构成了这些过程的关键机制。万等人（2017）表明，急性髓系白血病的疾病维持需要包含 YEATS 结构域的蛋白 ENL（MLLT1），而不是其旁系同源物 AF9（MLLT3; 159558）。CRISPR-Cas9 介导的 ENL 耗竭可产生抗白血病作用，包括增加终末骨髓分化以及在体外和体内抑制白血病生长。生化和晶体结构研究以及染色质免疫沉淀和测序分析表明，ENL 与乙酰化组蛋白 H3 结合（参见 602810），并与 H3K27ac 和 H3K9ac 共定位于白血病必需的活跃转录基因的启动子上。通过基于结构的诱变破坏 YEATS 结构域和组蛋白乙酰化之间的相互作用，减少了 RNA 聚合酶 II（参见 180660）向 ENL 靶基因的募集，从而抑制致癌基因表达程序。值得注意的是，破坏 ENL 的功能进一步使白血病细胞对溴结构域和额外末端（BET）抑制剂敏感。万等人（2017）得出的结论是，他们的数据确定 ENL 是一种组蛋白乙酰化阅读器，可调节急性髓系白血病的致癌转录程序，

反复发生的染色体易位产生嵌合 MLL 癌基因，导致高度侵袭性的急性白血病，并伴有不良的临床结果。染色质相关因子作为 MLL 融合伴侣的优先参与掩盖了对转录控制的依赖。埃尔布等人（2017）使用无偏见的 CRISPR-Cas9 技术在 MLL-AF4（159557）阳性急性白血病细胞系中进行基因组规模的功能丧失筛查，并确定 ENL 是体外增殖特别需要的未识别基因和体内。为了解释 ENL 在白血病发病机制和动态转录控制中的机制作用，开发了一种化学遗传策略来实现靶向蛋白质降解。ENL 的急性缺失抑制了全基因组活性基因的 RNA 聚合酶 II 的起始和延伸，对具有不成比例的 ENL 负载的基因具有显着影响。值得注意的是，完整的 YEATS 染色质阅读器结构域对于 ENL 依赖性白血病生长至关重要。埃尔布等人（2017）得出的结论是，他们的研究结果确定了急性白血病的依赖性因素，并提出了破坏疾病中 YEATS 结构域的机制原理。

▼ 细胞遗传学

瑟曼等人（1994）指出导致MLL与ENL基因融合的断点位于19p13.3。在急性髓系白血病中，另一个易位 t（11;19）（q23;p13.1）导致 MLL 基因与 ELL 基因（600284）融合。该基因也被标记为 MLLT1。

▼ 分子遗传学

肾母细胞瘤中已发现聚集在 ENL 蛋白 YEATS 结构域中的复发性杂合体细胞突变。这些热点突变都涉及小的框内插入或删除。万等人（2020）使用人类和小鼠细胞证明这些突变通过赋予染色质募集和转录控制功能而损害细胞命运调节。ENL突变体诱导了有利于癌前细胞命运的基因表达变化，并且在使用鼠细胞的肾发生测定中，产生了类似于在人类肾母细胞瘤中观察到的未分化结构。