垂体腺瘤 3，多种类型； PITA3

多种类型的垂体腺瘤（PITA3） 是由染色体 20q13 上的 GNAS 基因（139320） 的体细胞突变引起的。

▼ 说明

GNAS 基因的体细胞突变主要见于分泌 GH 的垂体腺瘤，但也见于分泌 ACTH 的腺瘤。

约 40% 的散发性生长激素腺瘤中发现了 GNAS 基因突变（Mete 和 Lopes 总结，2017 年）。

有关垂体腺瘤遗传异质性的一般描述和讨论，请参见 PITA1（102200）。

▼ 临床管理

巴利尔等人（1998） 发现，与没有 GNAS 突变的腺瘤相比，GNAS 突变的 GH 分泌垂体腺瘤相对于肿瘤大小分泌显着更多的生长激素。体外和体内研究发现突变型腺瘤对奥曲肽表现出更好的敏感性；与非突变腺瘤相比，突变腺瘤中的 GH 最低值显着较低（最大抑制为 85%，最大抑制为 52%）。在 18 名肢端肥大症患者中，术前接受奥曲肽治疗至少 3 个月，体细胞 GNAS 突变腺瘤患者的 GH 分泌过多抑制百分比高于非突变腺瘤患者（76% vs 47%）。在术后 2 年随访期间，所有 GNAS 突变腺瘤患者的 GH 分泌过多均得到控制，即使是那些术后仍保留肿瘤组织的患者也是如此。相比之下，

巴拉雷等人（2001） 报道了 SSTR5 基因（182455.0001） 的突变，该突变消除了生长抑素的抗增殖作用，并激活了对奥曲肽治疗耐药且携带激活 GNAS 突变（R201C; 139320.0008） 的肢端肥大症患者的有丝分裂途径。

▼ 分子遗传学

塔克等人（1993） 在 2 个非 MEN1 生长激素瘤中发现了 GNAS1 基因的体细胞突变，其中之一也证明了 11 号染色体的等位基因丢失（参见例如 139320.0009）。

Williamson 等人在一系列 32 例垂体促肾上腺皮质激素腺瘤中（1995） 发现 GNAS1 基因密码子 227 处有 2 个体细胞突变（139320.0010; 139320.0012）。其中一名患者是一名 35 岁男性，患有严重的库欣病并伴有精神病。

海沃德等人（2001） 指出，大约 40% 的生长激素分泌垂体腺瘤含有 GNAS1 基因的体细胞突变。arg201或glu227处的突变（分别参见例如139320.0008和139320.0010）组成型激活GNAS1的α亚基。

▼ 发病机制

拉尼亚等人（1998） 发现具有激活 GNAS 突变（gsp+） 的 8 个 GH（139250） 分泌腺瘤与没有 GNAS 突变（gsp-） 的 10 个 GH 分泌腺瘤具有相似的细胞内 cAMP 水平。然而，磷酸二酯酶（PDE；参见 171885）的药理学抑制导致除 1 例突变阳性腺瘤外的所有腺瘤中 cAMP 显着增加（增加 77% 至 2900%），并且仅 2 例突变阴性腺瘤中 cAMP 略有增加。PDE 阻断导致 5 个突变阳性腺瘤中的 3 个进一步增加，但阴性肿瘤没有增加。通过直接测量，突变阳性腺瘤中的 PDE 活性大约高出 7 倍。与突变阴性腺瘤相比，突变阳性腺瘤的 GH 释放量也显着更高（315 微克/孔 vs 82 微克/孔；P 小于 0.01）。拉尼亚等人。

巴利尔等人（1999） 发现，与 GNAS 阴性（gsp-） 肿瘤相比，具有 GNAS 突变（gsp+） 的生长激素细胞腺瘤的 Gs-α 基因表达降低，表明致癌蛋白对其自身 mRNA 存在负反馈。相反，Gi2-α（GNAI2; 139360）、PIT1（POU1F1; 173110） 和 GH mRNA 在两组之间没有显着差异。奥曲肽诱导的 GH 分泌抑制与 SSTR2（182452） mRNA 的表达之间存在正相关，尽管 SSTR2 基因的表达在 gsp+ 和 gsp- 腺瘤之间没有差异。SSTR2基因表达量与Gi2-α、PIT1显着相关，Gs-α mRNA表达量与Gi2-α、PIT1显着正相关。

佩萨尼等人（2001） 发现正常垂体和 gsp- GH 分泌腺瘤表现出相似的 PDE 活性，而 gsp+ 肿瘤表现出高 7 倍的 PDE 水平。在 gsp+ 肿瘤中，活性增加主要是由于对异丁基甲基黄嘌呤敏感的磷酸二酯酶 4 和对异丁基甲基黄嘌呤不敏感的亚型。通过半定量 RT-PCR，所有磷酸二酯酶 4 转录物均在正常和肿瘤垂体中表达。然而，gsp+ 中磷酸二酯酶-4C（600128） 和-4D（600129） mRNA 的水平显着高于 gsp- GH 分泌腺瘤和正常垂体。甲状腺特异性异丁基甲基黄嘌呤不敏感磷酸二酯酶 8B（603390） 在正常垂体中不表达，但在几乎所有 GH 分泌腺瘤中均可检测到，并且在 gsp+ 中表达较高（P 小于 0.02）。