5-羟色胺受体1B； HTR1B

血清素 5-HT-1B 受体血清素
5-HT-1D-β 受体
5-羟色胺-1D-β 受体；HTR1DB

HGNC 批准的基因符号：HTR1B

细胞遗传学位置：6q14.1 基因组坐标（GRCh38）：6:77,460,924-77,463,491（来自 NCBI）

▼ 说明

神经递质血清素（5-羟色胺；5-HT）通过多种受体发挥多种生理功能，可能与人类神经精神疾病如焦虑、抑郁或偏头痛有关。这些受体由几个主要组组成，根据其药理学特征、与细胞内第二信使的偶联以及神经系统内的分布，又分为几个不同的亚型（Zifa 和 Fillion，1992）。血清素能受体属于与鸟嘌呤核苷酸结合蛋白偶联的多基因受体家族。

▼ 克隆与表达

汉布林等人（1992）和金等人（1992）分离出编码 5-羟色胺-1B 受体的基因的基因组克隆。他们发现它具有G蛋白连接受体的特征，并且与人类5-HT-1D受体（182133）最为同源。该基因在纹状体中表达最丰富。望月等人（1992）还从人类基因组 DNA 中克隆了该基因。

一些研究者（例如 Demchyshyn 等，1992）将 5HT1B 受体称为 5HT1DB 受体。温尚克等人（1992）分离了两个 5HT1D 受体基因 α（HTR1DA; 182133）和 β 的基因组克隆。德姆奇辛等人（1992）克隆了编码 5HT1D-β（HTR1DB）的无内含子基因，并在哺乳动物成纤维细胞培养物中对其进行功能性表达。他们根据推导的氨基酸序列得出结论，该基因编码一个 390 个氨基酸的蛋白质，在假定的跨膜结构域内与犬和人类 5HT1D 受体具有约 75% 的同一性。德姆奇辛等人（1992）指出：“虽然大鼠 5HT1B 和人 5HT1D-β 受体的氨基酸序列同源性超过 93%，但我们同意基于分子和药理学理由的论点，

▼ 基因结构

HTR1B 基因由单个外显子组成（Demchyshyn 等，1992）。

▼ 基因功能

斯文宁森等人（2006）发现 5HT1B 受体与 p11 相互作用（114085）。p11 增加了 5HT1B 受体在细胞表面的定位。通过抗抑郁药或电休克治疗，啮齿类动物大脑中的 p11 会增加，但在抑郁动物模型和抑郁症患者的脑组织中，p11 会减少。p11 的过度表达会增加细胞中 5HT1B 受体的功能，并重现小鼠抗抑郁治疗后的某些行为。p11 基因敲除小鼠表现出类似抑郁症的表型，对 5HT1B 受体激动剂的反应性降低，对抗抑郁药的行为反应也减少。

▼ 生化特征

晶体结构

王等人（2013）报道了与激动剂抗偏头痛药物麦角胺和二氢麦角胺结合的人 HTR1B 的晶体结构。这些结构揭示了这些配体的相似结合模式，它们占据正构口袋和靠近细胞外环的扩展结合口袋。正位口袋由 5-HT 受体家族中保守的残基形成，阐明了 5-HT 家族范围内的激动剂活性。与 HTR2B（601122）的结构相比，HTR1B 在螺旋 V 的细胞外端表现出 3 埃的向外移位，导致形成更开放的扩展口袋，这解释了亚型选择性。结合对接和诱变研究，Wang 等人。

瓦克等人（2013）报道的生化研究表明，致幻剂麦角酸二乙酰胺（LSD）、其前体麦角胺（ERG）和相关麦角林对 HTR2B 上的 β-arrestin（参见 ARRB1, 107940）信号传导显示出强大的功能选择性，而它们相对无偏倚在 HTR1B。为了研究偏向信号传导的结构基础，Wacker 等人（2013）确定了与ERG结合的人HTR2B的晶体结构，并将其与HTR1B/ERG结构进行比较。

冷冻电子显微镜

加西亚-纳夫里亚等人（2018）展示了与激动剂多尼曲普坦结合并与工程化 G（o）异三聚体偶联的血清素 5-HT1B 受体的冷冻电子显微镜结构。在该复合物中，5-HT1BR处于活性状态；该受体的胞内结构域与与 G（s）复合的 β-2-肾上腺素受体（ADRB2; 109690）或腺苷 A2A 受体（ADORA2A; 102776）的构象相似。与具有 G（s）的复合物相比，G（o）-5-HT1BR 复合物中受体和 G-β 亚基之间的间隙排除了分子接触，并且 G（o）-5-HT1BR 复合物的 G-α 亚基之间的界面阻碍了分子接触。）并且受体要小得多。

▼ 测绘

Jin 等人通过杂交细胞组的 Southern 印迹分析（1992）将 HTR1B 基因分配到 6 号染色体，并通过染色体原位杂交将其定位到 6q13。西蒙-查佐特斯等人。Demchyshyn 等（1993）将 Htr1b 基因对应到小鼠 9 号染色体（1992）提出与 5HT1B 基因相关的 RFLP 的存在可用于连锁图谱。

▼ 分子遗传学

斯莫勒等人（2006）试图通过对 12 个多代 CEPH 谱系中该基因内部和周围的 21 个 SNP 进行基因分型，来检查与 ADHD（143465）相关的 5HTR1B 基因的单倍型结构。鉴定了包含该基因的单倍型块，并在 229 个 ADHD 先证者家族中对该块内的 8 个 SNP 进行了单标记关联分析，以包括与注意力不集中和组合 ADHD 亚型的关联。尽管哈维等人（2002）和奎斯特等人。Smoller 等人（2003）报道了 G861 变体（861G-C）与 ADHD 的关联（2006）观察到 G861 等位基因仅向 ADHD 后代发生不显着的过度传递（单尾 p = 0.07）。包含 5HTR1B 的单倍型块的单标记和单倍型测试显示与 ADHD 没有其他关联。然而，单倍型块与注意力不集中的亚型相关（总体 p 小于 0.01）。此外，该区块中的 3 个多态性名义上与注意力不集中亚型相关，但在多次测试校正后，这种关联并不仍然显着（p 小于 0.05）。观察到 G861 等位基因的父系过度传递给患有 ADHD 的后代，这很大程度上归因于疏忽的情况。

▼ 动物模型

血清素通过许多受体发挥作用，可以调节神经奖赏通路的活动，从而调节各种滥用药物的作用。罗查等人（1998）研究了可卡因对缺乏血清素受体亚型之一（5-HT1B 受体）的小鼠的影响。他们发现，缺乏这种受体的小鼠对可卡因的运动反应增强，并且更有动力自行服用可卡因。罗查等人（1998）提出，即使是未接受过药物治疗的 5-HT1B 基因敲除小鼠，其行为和生化状态也类似于因反复接触药物而对可卡因敏感的野生型小鼠。这种状态的改变可能导致他们更容易受到可卡因的侵害。

曲坦类药物是一类已确定的抗偏头痛药物，可通过 5-HT1B/1D 受体选择性发挥作用，特别是在三叉神经系统中。在大鼠中，Bartsch 等人（2004）发现那拉曲坦输注到腹外侧导水管周围灰质激活了下行疼痛调节通路，抑制了硬脑膜伤害性输入；然而，对于面部或角膜输入没有观察到类似的效果。这些发现暗示了曲坦类药物的一种新的作用模式。