罐结合激酶 1； TBK1

NF-KAPPA-B-激活激酶；NAK

HGNC 批准的基因符号：TBK1

细胞遗传学位置：12q14.2 基因组坐标（GRCh38）：12:64,452,120-64,502,114（来自 NCBI）

TBK1 是一种信号分子，在病毒感染时被模式识别受体（PRR）激活，从而产生 I 型干扰素（Gu 等人总结，2016）。

▼ 克隆与表达

NFKB1（164011）或 NFKB2（164012）与 REL（164910）、RELA（164014）或 RELB（604758）结合形成 NFKB 复合体。NFKB 复合物受到 I-kappa-B 蛋白（NFKBIA，164008 或 NFKBIB，604495）的抑制，该蛋白通过将 NF-kappa-B 捕获在细胞质中来使其失活。I-kappa-B 蛋白上的丝氨酸残基被激酶（IKBKA，600664 或 IKBKB，603258）磷酸化，标记它们通过泛素化途径被破坏，从而激活 NFKB 复合物。激活的 NFKB 复合物易位到细胞核中，并在 kappa-B 结合基序处结合 DNA，例如 5-prime-GGGRNNYYCC-3-prime 或 5-prime-HGGARNYYCC-3-prime（其中 H 是 A、C 或 T； R是A或G嘌呤；Y是C或T嘧啶）。使用基于IKBKA和IKBKB共有序列的简并引物，随后进行5-prime RACE并筛选胎儿脑cDNA文库，东岛等人（2000）获得了对应于NAK的cDNA。该 cDNA 编码推导的 730 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质在其 C 末端一半内含有亮氨酸拉链和螺旋-环-螺旋基序。与 IKBKA 和 IKBKB 各自的激活环中含有 2 个丝氨酸不同，NAK 含有一个谷氨酸（glu168）和一个丝氨酸，必须将其磷酸化才能激活。Northern 印迹分析揭示了 2.2 kb 转录物的普遍表达，其中在睾丸中表达最高。其必须被磷酸化才能激活。Northern 印迹分析揭示了 2.2 kb 转录物的普遍表达，其中在睾丸中表达最高。其必须被磷酸化才能激活。Northern 印迹分析揭示了 2.2 kb 转录物的普遍表达，其中在睾丸中表达最高。

Pomerantz 和 Baltimore（1999）使用 PCR 筛选排列的人脾 cDNA 文库，孤立出编码 TBK1 或 TANK（603893）结合激酶的 cDNA。作者还克隆了小鼠Tbk1，其氨基酸序列与人类TBK1的氨基酸序列有94%相同。序列分析显示，TBK1 在其 N 末端包含一个激酶结构域，在其 C 末端区域包含 2 个推定的卷曲螺旋区域。

Fingert 等人对人类供体眼组织的矢状切片使用免疫组织化学（2011）证明 TBK1 在神经节细胞、视网膜神经纤维层和微血管系统中表达，表明 TBK1 蛋白存在于受青光眼影响的组织中（参见分子遗传学）。

▼ 基因功能

通过免疫共沉淀分析，Pomerantz 和 Baltimore（1999）表明 Tbk1 的 C 端 42 个氨基酸与 TANK 的 N 端 190 个氨基酸刺激结构域相关。Tbk1 的同一区域还以 TANK 依赖性方式与 TRAF2（601895）关联。

通过功能和突变分析，Tojima 等人（2000）表明NAK只能磷酸化I-kappa-B的2个丝氨酸中的1个，但它可以磷酸化IKBKB激活环中的两个丝氨酸并刺激其I-kappa-B激酶活性。结果表明，NAK 是 I-kappa-B 激酶（尤其是 IKBKB 而不是 IKBKA）的特定上游调节因子。此外，NAK 似乎更多地参与 PKC-ε（176975）（一种抗凋亡因子）下游的 NFKB 激活，而不是 PKC-α（176960）或 PKC-theta（600448）。

夏尔马等人（2003）证明 IKKE（605048）和 TANK 结合激酶 1 是磷酸化 IRF3（603734）和 IRF7（605047）的病毒激活激酶（VAK）的组成部分。夏尔马等人（2003）证明了 IKK 相关激酶途径在触发宿主对病毒感染的抗病毒反应中的重要作用。夏尔马等人（2003）证明IKKE或TBK1的表达足以诱导IRF3和IRF7的磷酸化。这种修饰允许 IRF3 二聚化并易位到细胞核，在细胞核中诱导干扰素和 ISG56 基因的转录。

通过酵母 2-杂交、突变、结合和共免疫沉淀分析，Fujita 等人（2003）确定 NAP1（AZI2; 609916）的残基 158 至 270 与 NAK 相互作用。NAP1 与 NAK 的结合增加了 NAK 激酶活性，导致 RELA 的 ser536 磷酸化，并激活 NFKB。RNA 干扰分析表明，NAP1 缺失会损害 TNF（191160）诱导的 NFKB 激活并促进 TNF 诱导的细胞凋亡。藤田等人（2003）得出结论，NAK-NAP1 复合物可以通过促进 NFKB 激活来保护细胞免受 TNF 诱导的细胞凋亡。

Chien 等人使用正常和致瘤的人类上皮细胞系（2006）发现 RALB（179551）/SEC5（EXOC2; 615329）效应复合物通过直接募集和激活 TBK1 特异性支持肿瘤细胞存活。在癌细胞系中，该途径通过慢性 RALB 激活而组成型参与，限制了通常在致癌应激背景下参与的细胞凋亡程序的启动。虽然该途径对于培养中非致瘤性人类上皮细胞的存活来说是可有可无的，但它有助于对双链 RNA 或仙台病毒暴露产生先天免疫反应。钱等人（2006）得出结论，RALB/SEC5 效应复合物是 TBK1 依赖性先天免疫信号传导的一个组成部分，并且该途径是在致瘤调节环境中支持病理生存所必需的。

I 型干扰素的产生是由先天免疫系统的 PRR 触发的关键宿主防御。茅垣等人（2007）证明，DUBA（300713）的减少增强了转染 HEK293 细胞中 PRR 诱导的 I 型干扰素反应，而 DUBA 的异位表达具有相反的效果。DUBA 选择性裂解 TRAF3（601896）上的 lys63 连接的多聚泛素链，TRAF3 是 I 型干扰素反应所必需的 E3 泛素连接酶，导致其与含有 TBK1 的下游信号复合物解离。DUBA 内的离散泛素相互作用基序是 TRAF3 的有效去泛素化和 I 型干扰素的最佳抑制所必需的。茅垣等人（2007）得出的结论是，他们的数据表明 DUBA 是先天免疫反应的负调节剂。

石井等人（2008）在体内证明 TBK1（一种非经典的 I-kappa-B 激酶）介导 DNA 疫苗的佐剂作用，并且对于其在小鼠中的免疫原性至关重要。质粒 DNA 激活的 TBK1 依赖性信号传导和由此产生的 I 型干扰素受体介导的信号传导是诱导抗原特异性 B 和 T 细胞所必需的，即使在没有通过众所周知的 CpG DNA 传感器的先天免疫信号传导的情况下，也会发生这种情况。 Toll 样受体 9（TLR9；605474）或 Z-DNA 结合蛋白 1（ZBP1；606750）。此外，骨髓移植实验表明，造血细胞中 TBK1 介导的信号传导对于诱导抗原特异性 B 和 CD4+ T 细胞至关重要，而在非造血细胞中，TBK1 是诱导 CD8+ T 细胞所必需的。石井等人。

Morton 等人使用酵母 2-杂交筛选（2008）确定 TBK1 是 optineurin 的结合伴侣（OPTN; 602432）；通过 HEK293 细胞中的过表达/免疫沉淀实验以及细胞提取物中内源 OPTN 和 TBK1 的免疫共沉淀证实了这种相互作用。在 optineurin 的残基 1 和 127 之间检测到 TBK1 结合位点；发现残基 78 至 121 与 TANK 的 TBK1 结合域表现出惊人的同源性。OPTN 结合域定位于 TBK1 的残基 601 至 729；TBK1 的残基 1 至 688 不与 TANK 结合，也不与 OPTN 相互作用。已知可引起开角型青光眼（GLC1E; 137760）的 OPTN 突变体 E50K（602432.0001）与 TBK1 的结合显着增强，表明这种相互作用可能导致该突变引起的家族性青光眼。

Seo 等人使用串联亲和纯化和聚丙烯酰胺凝胶电泳从转染的 HEK293T 细胞的裂解物中获得（2013）分离了 4 种与 TBK1 相关的蛋白质：NAP1、TANK、TBKBP1（608476）和 TBK1 本身。

芭比等人（2009）使用系统 RNA 干扰来检测致癌 KRAS（190070）的合成致死伴侣，并发现非经典 I-kappa-B 激酶 TBK1 在含有突变 KRAS 的细胞中选择性必需。TBK1 的抑制会诱导细胞凋亡，特别是在依赖致癌 KRAS 表达的人类癌细胞系中。在这些细胞中，TBK1 激活了涉及 c-REL（164910）和 BCLXL（BCL2L1; 600039）的 NF-kappa-B（参见 164011）抗凋亡信号，这些信号对生存至关重要，从而为这种合成致死相互作用提供了机制见解。芭比等人（2009）得出的结论是，他们的观察表明 TBK1 和 NF-kappa-B 信号在 KRAS 突变肿瘤中至关重要，并建立了合理识别癌症中相互依赖途径的通用方法。

Pilli 等人通过小干扰 RNA 介导的小鼠巨噬细胞系中 Rab 因子的敲低（2012）表明，在诱导自噬和自噬杀死分枝杆菌后，抑制 Rab8b（613532）会导致牛分枝杆菌 BCG 吞噬体向降解区室的转化减少。Rab8b 相互作用伴侣的敲除表明，Tbk1 通过抑制自噬体的成熟而对 BCG 的自噬杀伤至关重要。免疫共沉淀、原位邻近连接分析和共聚焦显微镜显示 Tbk1 与自噬细胞器上的 Rab8b 相关。高内涵成像分析表明，骨髓巨噬细胞中 p62（SQSTM1；601530）在 ser403 上的磷酸化需要 Tbk1，而这又是自噬功能以及 p62 和相关货物的清除所必需的。进一步分析表明，Il1b（147720）对于分枝杆菌感染的巨噬细胞中诱导自噬是必需的，而 Tbk1 对于 Il1b 诱导的结核分枝杆菌自噬消除是必需的。皮利等人（2012）得出结论，对于饥饿和 IL1B 诱导的自噬，TBK1 对于自噬细胞器转化为成熟和杀菌细胞器非常重要。

哈曼等人（2015）此前曾表明，树突状细胞（DC）和巨噬细胞无法响应人类免疫缺陷病毒（HIV）-1 产生 I 型 IFN（见 609423），但这种失败并不是通过靶向 IRF3 的 HIV-1 介导的，正如T细胞中发生的那样。哈曼等人（2015）发现，暴露于 HIV-1（而非单纯疱疹-2 或仙台病毒）的细胞无法诱导 I 型或 III 型 IFN 的表达，尽管能够感知病毒并诱导 PRR 信号传导。HIV-1 Vpr 和 Vif 蛋白与 TBK1 结合后，TBK1 的磷酸化被完全抑制。缺少任一蛋白的 HIV-1 都会诱导 IFNB（147640）表达。哈曼等人。

Gu 等人使用免疫沉淀和激酶测定法（2016）表明小鼠 Rkip（PEBP1; 604591）与 Tbk1 物理相关，并通过促进 Tbk1 Ser172 自磷酸化来调节其激活。反过来，Tbk1 在 ser109 位点磷酸化 Rkip，从而增加抗病毒先天免疫反应中 I 型干扰素的产生。突变分析表明，Rkip 和 Tbk1 形成正反馈环，因为 Tbk1 对 Rkip Ser109 的磷酸化增强了其与 Tbk1 的相互作用并增强了 Tbk1 的激活。

邵等人（2022）研究了额颞叶痴呆-肌萎缩侧索硬化症（FTD-ALS；参见 616439）相关基因 C9ORF72（614260）、TBK1 和 TDP43（605078）的相互作用。邵等人（2022）发现 TBK1 响应 C9ORF72 聚（gly-ala; GA）聚集而被磷酸化并隔离在包涵体中，导致 TBK1 活性降低并导致神经退行性变。使用敲入突变降低小鼠中的 Tbk1 活性会加剧聚（GA）诱导的表型，包括 Tdp43 病理增加和聚（GA）阳性神经元中缺陷内体的积累。作者推测 FTD-ALS 中的内体-溶酶体途径受到破坏，导致蛋白质聚集的易感性增加，从而导致 TDP43 蛋白病和神经变性。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

张等人（2019）展示了人 TBK1 与 cGAMP 结合的全长鸡 STING 复合物的冷冻电子显微镜结构（TMEM173; 612374）。结构显示，STING的C端尾部采用β链样构象，插入TBK1二聚体中一个亚基的激酶结构域与第二个亚基的支架和二聚化结构域之间的凹槽中。在这种结合模式下，STING尾部的磷酸化位点ser366无法到达结合的TBK1的激酶结构域活性位点，这表明TBK1对STING的磷酸化需要两种蛋白的寡聚化。突变分析验证了 TBK1 和 STING 之间的相互作用模式，并支持以下模型：cGAMP 诱导的 STING 和 TBK1 的高阶寡聚化导致 TBK1 磷酸化 STING。

晶体结构

赵等人（2019）表明，STING C 末端尾部内的保守 PLPLRT/SD 基序介导 TBK1 的招募和激活。TBK1 与 STING 结合的晶体结构表明 PLPLRT/SD 基序与 TBK1 的二聚体界面结合。基于细胞的研究证实，TBK1 和 STING 之间的直接相互作用对于 cGAMP 刺激后诱导 IFN-β 至关重要。赵等人（2019）表明全长 STING 在结合 cGAMP 后寡聚，并强调这是激活 STING 介导的信号传导的重要步骤。

▼ 细胞遗传学

Fingert 等人在来自 2 个家庭的受影响个体和 1 名成人发病的开角型青光眼（GLC1P; 177700）和正常眼压的散发患者中，进行了研究（2011）在染色体 12q14 上发现了 3 个重叠的重复，所有这些都包含 TBK1 基因。微阵列研究显示患者和对照之间 TBK1 的表达存在显着差异，对患者成纤维细胞 RNA 的 Northern 印迹分析显示 TBK1 的表达比对照高 1.48 倍。

Kawase 等人使用定量 PCR（2012）在 252 名患有正常眼压性青光眼（NTG）的日本先证者中的 1 名（0.40%）中发现了 300 kb 的重复，chr12:64,803,839-65,098,981（GRCh37）。这种重复包含 TBK1 以及 XPOT（603180）和 RASSF3（607019）基因，其程度与 Fingert 等人先前在散发性 NTG 患者中报道的 300 kb 重复相似（2011）。在 57 名来自美国的 NTG 患者或 202 名日本对照患者中未发现重复。

Awadalla 等人使用实时定量 PCR（2015）在一个大型、特征明确的澳大利亚 NTG 或高眼压青光眼（HTG）患者队列中研究了染色体 12q14 上的 CNV，包括 TBK1 基因。334 例 NTG 病例中，有 4 例（1.2%）被发现携带与之前报道的不同但重叠的新型 CNV。通过定制的比较基因组杂交阵列证实了 CNV，其中 3 例是重复的，1 例是三倍的。在所有 4 个家族中，CNV 均与 NTG 分离，显示出常染色体显性遗传模式。在 1,045 名澳大利亚 HTG 患者或 254 名未受影响的对照者中未检测到 CNV。

▼ 分子遗传学

额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4

Cirulli 等人对 2,869 名肌萎缩侧索硬化症（ALS；参见 105400）患者和 6,405 名对照者进行了全外显子组测序分析（2015）发现证据表明 TBK1 是 ALS 基因（发现 p = 1.12 x 10（-5），复制 p = 5.78 x 10（-7），组合 p = 3.60 x 10（-11））。西鲁利等人（2015）得出的结论是，他们的结果揭示了自噬途径在 ALS 中的关键作用。

Freischmidt 等人在来自 13 个患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4（FTDALS4; 616439）的欧洲白人家庭的受影响成员中（2015）在 TBK1 基因中鉴定出 8 种不同的杂合功能丧失突变（参见，例如 604834.0001-604834.0005）。有不完全外显的证据。通过对 252 名患有家族性 ALS 的欧洲先证者进行全外显子组测序，发现了前 9 个家族的突变，约占总体病例的 4%。对大多数突变进行的体外研究表明，它们导致单倍体不足。还鉴定了 9 个意义不明的错义变体（例如，参见 E696K, 604834.0006），其中 4 个被发现会导致 TBK1 功能受损。尽管患者被确诊为ALS，

Pottier 等人在 3 名无关的 FTDALS4 患者中进行了研究（2015）鉴定了 TBK1 基因中的杂合错义突变（参见例如 604834.0006 和 604834.0007）。这些突变是通过对 107 名已故 FTD 患者进行全基因组测序发现的。对患者细胞的蛋白质印迹分析显示，其中 2 名患者的突变蛋白水平降低。

急性感染引起的（疱疹特异性）脑病 8，易感性

Herman 等人在 2 名无关的单纯疱疹脑炎（HSE）患者（IIAE8; 617900）中进行了研究（2012）鉴定了 TBK1 基因中的杂合错义突变（G159A, 604834.0008 和 D50A, 604834.0009）。体外功能表达测定表明，G159A 突变具有显性失活效应，而 D50A 突变则导致单倍体不足。患者成纤维细胞表现出由 TLR3 依赖性病毒、HSV-1 和 VSV 引起的病毒复制和细胞死亡增强。患者成纤维细胞和外周血单核细胞中维持了不依赖 TLR3 的激动剂和病毒的干扰素产生，这解释了这些患者的临床表型仅限于 HSE。

Mork 等人在一名患有成人单纯疱疹脑炎的丹麦女性（P10）中进行了研究（2015）鉴定了 TBK1 基因中的杂合错义突变（I207V; 604834.0010）。该突变是通过对 16 名成年 HSE 患者进行全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。与对照组相比，HSV-1 感染后外周血单核细胞对 CXCL10（147310）和 TNF-α（TNFA；191160）的诱导作用受损。然而，干扰素-β（IFNB1；147640）的产生因聚（I:C）的反应而显着增加。研究结果表明该患者对病毒感染的反应异常且受损。研究结果还表明 TBK1 变异可能导致成人 HSE 易感性。

▼ 动物模型

麦克沃特等人（2004）表明纯化的重组 IKKE 和 TBK1 直接磷酸化 IRF3 中的关键丝氨酸残基。他们还检测了来自Tbk1缺失（-/-）小鼠的小鼠胚胎成纤维细胞中IRF3依赖性基因的表达，并表明Tbk1是这些细胞中Irf3的激活和核转位所必需的。此外，Tbk1敲除的小鼠胚胎成纤维细胞在感染仙台病毒或新城疫病毒后，IFN-α（147660）、IFN-β（147640）、IP10（147310）和 RANTES（187011）的表达出现明显缺陷。他们得出结论，TBK1 对于 IRF3 依赖性抗病毒基因表达至关重要。

▼ 等位基因变异体（10 个精选示例）：

.0001 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4
TBK1、4-BP DEL、1343AATT

Freischmidt 等人在来自丹麦和瑞典的 2 个家庭的受影响成员中，分别患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4（FTDALS4；616439）（2015）在 TBK1 基因中发现了一个杂合 4-bp 缺失（c.1343_1346delAATT, NM_013254.3），导致移码和提前终止（Ile450LysfsTer15）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 827 个德国对照或 3,101 个内部外显子组中没有发现。然而，两个家庭都有不完全外显的证据。对患者细胞的分析显示 TBK1 表达减少了约 50%，与单倍体不足相一致。

.0002 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4
TBK1、2-BP DEL、1434TG

Freischmidt 等人在一位患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4（FTDALS4; 616439）的瑞典先证者中（2015）在 TBK1 基因中发现了一个杂合 2-bp 缺失（c.1434_1435delTG, NM_013254.3），导致移码和提前终止（Val479GlufsTer4）。这种突变是通过全外显子组测序发现的，但在 827 名德国对照者或 3,101 名内部外显子组中未检测到。该患者有该疾病的家族史，但无法进行分离分析。HEK293T 细胞中突变的表达表明，它导致蛋白质表达实际上缺失，与功能丧失一致。

.0003 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4
TBK1、IVS、TC、+2

Freischmidt 等人在来自 2 个患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4（FTDALS4; 616439）家族的患者中（2015）在 TBK1 基因中鉴定出杂合 c.2138+2T-C 转换（c.2138+2T-C, NM_013254.3），导致外显子 20 中出现框内 72-bp 缺失（p.690_713del）在 C 端 CCD2 结构域中。通过蛋白质印迹分析证实了患者细胞中相应蛋白质的表达。体外功能表达研究表明，该突变使 TBK1 无法结合 optineurin（OPTN; 602432）；突变型 TBK1 蛋白的激酶活性得以保留。这种突变是通过全外显子组测序发现的，但在 827 名德国对照者或 3,101 名内部外显子组中未检测到。该突变与家族中的表型分离，有不完全外显的证据。家人，

.0004 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4
TBK1，1-BP DEL，958A

Freischmidt 等人在一名患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4（FTDALS4; 616439）的瑞典患者中进行了研究（2015）在 TBK1 基因中发现了一个杂合 1-bp 缺失（c.958delA, NM_013254.3），导致移码和提前终止（Thr320GlnfsTer40）。该突变是通过全外显子组测序发现的，但在 827 个德国对照或 3,101 个内部外显子组中未发现。该患者有该疾病的家族史，但无法进行分离分析。HEK293T 细胞中突变的表达表明，它导致蛋白质表达实际上缺失，与功能丧失一致。

.0005 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4
TBK1、IVS、GA、+1

Freischmidt 等人在 4 名患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4（FTDALS4; 616439）的无关瑞典患者中进行了研究（2015）鉴定了 TBK1 基因中的杂合 c.1340+1G-A 转换（c.1340+1G-A, NM_013254.3），导致 ala417 到 ter（A417X）取代。第一个患者的突变是通过全外显子组测序发现的，但在 827 名德国对照者或 3,101 名内部外显子组中未发现。另外 3 名患者的突变是通过对 500 名瑞典和 510 名德国散发性 ALS 患者进行靶向测序发现的。在 650 名瑞典对照者中的 1 名中也发现了该变异，这与不完全外显率一致。对患者细胞的分析显示 TBK1 表达减少了约 50%，与单倍体不足相一致。

.0006 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4
TBK1，GLU696LYS

Freischmidt 等人在 2 名患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4（FTDALS4; 616439）的无关瑞典患者中进行了研究（2015）鉴定了 TBK1 基因中的杂合 c.2086G-A 转换（c.2086G-A，NM_013254.3），导致 CCD2 结构域中高度保守的残基处发生 glu696 到 lys（E696K）取代。第一个患者的突变是通过全外显子组测序发现的。体外功能表达研究表明，该突变损害了 TBK1 与 OPTN（602432）的结合，与功能丧失一致。

波蒂尔等人（2015）在一名患有 FTDALS4 的女性（病例 C）中发现了杂合 E696K 突变。该突变是通过对 107 名 FTD 患者进行全基因组测序发现的，在外显子组聚合联盟数据库中的出现频率较低（0.00001654）。波蒂尔等人（2015）指出突变发生在 OPTN 结合域中。患者细胞的蛋白质印迹分析显示突变蛋白的水平降低。该患者于 78 岁时出现症状，并于 84 岁时死亡。病理诊断与 FTD 和 ALS 一致，且包含 TDP43（605078）。

.0007 额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4
TBK1，LYS401GLU

Pottier 等人在一名患有额颞叶痴呆和/或肌萎缩侧索硬化症 4（FTDALS4; 616439）的女性（病例 E）中（2015）鉴定了 TBK1 基因中的 c.1201A-G 转变（c.1201A-G，NM_013254.3），导致 lys401 到 glu（K401E）取代。该突变是通过对 107 名 FTD 患者进行全基因组测序发现的，在外显子组聚合联盟数据库中的出现频率较低（0.00001227）。该患者临床诊断为阿尔茨海默病，80 岁时发病，90 岁时死亡。死后组织显示 FTD 特征，含有 TDP43（605078）内含物，TBK1 蛋白水平大幅降低。

.0008 急性感染引起的脑病（疱疹特异性），对 8
TBK1、GLY159ALA敏感

Herman 等人对一名 17 岁波兰患者（P1）进行研究，该患者 7 岁时患单纯疱疹脑炎（IIAE8; 617900）（2012）鉴定了 TBK1 基因外显子 5 中的杂合 c.476G-C 颠换，导致高度保守残基处的 gly159 至 ala（G159A）取代。患者未受影响的母亲并未携带该变异病毒；未获得未受影响父亲的 DNA。在 dbSNP（版本 135）数据库或 1,050 个对照人类 DNA 样本中未发现该突变。患者成纤维细胞显示 TBK1 mRNA 和蛋白水平正常。体外功能表达测定表明，G159A 突变体没有酶活性，并且将突变体转染至 TBK1 缺失细胞中未能通过 TLR3（603029）途径恢复聚（I:C）诱导的干扰素产生。研究结果与功能丧失一致。对突变杂合的患者成纤维细胞的研究表明，细胞外聚（I：C）刺激后没有干扰素反应，HSV-1感染后也没有干扰素反应。这些发现表明存在显性负效应。与对照组相比，患者成纤维细胞对 HSV-1 的反应也显示出病毒复制和细胞死亡增加。

.0009 急性感染性脑病（疱疹特异性），易感性，8
TBK1，ASP50ALA

Herman 等人在一名 26 岁法国患者（P2）中患单纯疱疹脑炎（IIAE8; 617900），于 11 个月大时发病（2012）在 TBK1 基因的外显子 3 中发现了杂合的 c.149A-C 颠换，导致激酶结构域中高度保守的残基发生 asp50 到 ala（D50A）的取代。患者未受影响的母亲也携带该突变，表明外显率不完全。在 dbSNP（版本 135）数据库或 1,050 个对照人类 DNA 样本中未发现该突变。与对照组相比，患者成纤维细胞的 TBK1 mRNA 和蛋白质水平降低。体外功能表达测定表明，D50A 突变体没有酶活性，并且将突变体转染至 TBK1 缺失细胞中，未能通过 TLR3（603029）途径恢复聚（I:C）诱导的干扰素产生。研究结果与功能丧失和单倍体不足相一致。然而，对突变杂合的患者成纤维细胞的研究表明，尽管 HSV-1 的病毒复制和细胞死亡增加，但 TLR3 依赖性细胞外多聚（I:C）反应没有可检测到的损害。

.0010 脑病，急性，感染引起的（疱疹特异性），易感性，8
TBK1，ILE207VAL

Mork 等人在一名患有单纯疱疹脑炎（IIAE8; 617900）的丹麦女性（P10）中进行了研究（2015）鉴定了 TBK1 基因中的杂合 c.619A-G 转换（c.619A-G，NM_013254.3），导致 ile207 到 val（I207V）取代。该突变是通过对 16 名成人发病 HSE 患者进行全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，但在 ExAC 数据库中未发现。与对照组相比，HSV-1 感染后外周血单核细胞对 CXCL10（147310）和 TNF-α（TNFA；191160）的诱导作用受损。然而，干扰素-β（IFNB1；147640）的产生因聚（I:C）的反应而显着增加。研究结果表明该患者对病毒感染的反应异常且受损。研究结果还表明 TBK1 变异可能导致成人 HSE 易感性。