耳聋、甲营养不良、骨营养不良、智力发育障碍和癫痫综合症；DOORS

耳聋、甲营养不良、骨营养不良、智力低下和癫痫发作
Door 综合征
DIGITORENOCEREBRAL 综合征
DRC 综合征
由于远端指骨缺失导致的短指症
Eronen 综合征

耳聋、甲营养不良、骨营养不良、智力发育受损和癫痫综合征（DOORS）是由染色体 16p13 上的 TBC1D24 基因（613577）纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

DOOR 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，其特征为耳聋、甲营养不良、骨营养不良和智力低下。Cantwell（1975）建议对这种疾病进行这样的命名，其中还包括拇指三指骨、癫痫发作和皮纹异常。

另请参见 DDOD 综合征（124480），该综合征显示先天性耳聋和甲营养不良的常染色体显性遗传，但不伴有智力障碍。另请参见 OORS 综合征（619356），由 PIGF 基因（600153）突变引起，该综合征表现出与明显缺乏耳聋重叠的特征。

▼ 临床特征

沃尔鲍姆等人（1970）描述了一对患有智力障碍、感知性耳聋、指甲发育不良、拇指三指骨发育不全、末端指骨发育不全以及“十指”指纹（即每个手指上都有拱形图案）的兄妹。Qazi 和 Smithwick（1970）报道的患者可能患有相同的疾病。

埃罗宁等人（1985）报道了一名男婴的一系列特征，该男婴有 2 个堂兄弟姐妹，均为女性，且均死于同样的疾病。患者全部 10 个手指均缺失远端指骨和指甲，肾脏囊性发育不良，右脑室扩张。两个表兄弟分别在 2 岁时和 2 小时内去世。先证者和幸存的年长表弟出现抽搐。勒梅雷等人（1992）在 2 个无血缘关系的儿童中描述了这种综合征。脚趾和手指的远端指骨缺失或发育不全是一个特别显着的特征。肾脏和大脑表现的表达是可变的。1例患者癫痫发作，脑电图异常，双肾有2根输尿管和2根肾动脉；他在 6 个月大时去世。两名患者的鼻子都很大，鼻尖也很宽。

林等人（1993）报道了他们认为的第十七例隐性 DOOR 综合征病例。不知道父母是近亲关系。患者发育迟缓、严重的感音神经性耳聋、手脚的指甲和指骨异常。尿 2-酮戊二酸排泄正常。婴儿期无癫痫发作。

拉贾布等人（2000）报道了来自阿曼大家庭的 2 个相关同胞中另外 4 例 DOOR 综合征病例。这些儿童患有耳聋、甲营养不良、骨营养不良、小头畸形和整体发育迟缓并伴有进行性失明。与高度心律失常相关的癫痫发作频繁且难以控制，最终导致 2 名患者死亡。一名患者的大脑 MRI 显示出许多异常，包括髓鞘形成明显减少。尿液有机酸分析显示2-酮戊二酸增加了10倍。一名患者的胎盘被发现有多个充满液体的囊肿。拉贾布等人（2000）认为这种综合征的常染色体隐性遗传形式可能存在遗传异质性，

苏伦德兰等人（2002）研究了 4 名常染色体隐性 DOOR 综合征患者的成纤维细胞和白细胞中 2-酮戊二酸脱羧酶的活性，发现与对照组相比，其水平显着降低。

菲利克斯等人（2002）报道了 3 例无亲属关系的巴西儿童出现 DOOR 综合征的病例。其中一名病例还患有先天性心脏缺陷。没有人出现有机酸异常。

詹姆斯等人（2007）报道了一名具有 DOOR 综合征特征的女婴，包括感音神经性耳聋、手脚远端指骨发育不全、指甲发育不全以及尿 2-酮戊二酸和 2-羟基戊二酸增加。面部特征粗糙，额头高，眼距稍远，内眦赘皮多，鼻梁宽，鼻尖、鼻孔突出，人中长，嘴巴大。她喂养不良，反复呼吸道感染，并在 10 个月大时去世。

在文献综述中，詹姆斯等人（2007）根据 18 篇出版物，确定了 32 名 DOOR 综合征患者。普遍特征包括严重耳聋（通常从婴儿期开始）、指甲和手指畸形以及智力低下。大多数患者面部特征粗糙，鼻梁宽，鼻孔前倾，下唇外翻，上颚高拱。43% 的患者报告有眼科异常，包括视神经萎缩和失明、高度近视和虹膜发育不全。其他神经系统异常包括新生儿肌张力低下、癫痫发作和周围神经病变。不太常见的发现包括牙齿、肾脏和心脏异常。这种疾病呈进行性发展，32% 的儿童在幼儿期死于癫痫发作或呼吸窘迫。詹姆斯等人（2007）假设了神经代谢病因。

米赫奇等人（2008）报道了一名通过胞浆内单精子注射受孕后出生的患者的 DOOR 综合征。她的异卵双胞胎没有受到影响并且很健康。受影响的女孩表现出言语迟缓、DOOR 综合征的典型面部特征以及指甲和手指畸形。她没有有机酸异常，仅表现出轻度神经系统受累。

坎普等人（2014）报道了来自 9 个无关家庭的 11 名 DOORS 综合征患者。所有患者均具有该疾病的 5 个典型特征，包括发育迟缓和智力障碍、耳聋、末端指骨短的手指异常、指甲异常和癫痫发作。除一名外，其他人的脚趾和脚趾甲均异常，另外三人的拇指有三指骨。癫痫发作类型多种多样，包括全身强直阵挛、复杂部分性、局灶性阵挛和婴儿痉挛。六名患者尿 2-酮戊二酸增加。

▼ 生化特征

巴顿等人（1987）描述了另外3个病例，其中2个来自巴基斯坦近亲家庭。患者血浆中 2-酮戊二酸增加，尿液中 2-酮戊二酸及其代谢物 α-羟基戊二酸增加。巴顿等人（1987）指出，Nevin 等人报道的 1 名患者体内也发现了类似水平的 2-酮戊二酸（1982）。

▼ 遗传

桑切斯等人（1981）报道了 2 名受影响的姐妹，她们是二表亲父母的后代。内文等人（1982）报道了父母的血亲关系。Qazi 和 Nangia（1984）报告了受影响的兄弟姐妹。巴顿等人（1987）描述了另外3个病例，其中2个来自巴基斯坦近亲家庭。

▼ 分子遗传学

Campeau 等人在来自 9 个不相关家庭的 11 名受影响个体中发现了耳聋、甲营养不良、骨营养不良、智力发育受损和癫痫综合征（DOORS; 220500）（2014）鉴定了TBC1D24基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如613577.0007-613577.0011）。第一个家族的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。大多数突变是错义取代；未进行功能研究。这 9 个家庭是从 26 个具有提示该疾病临床特征的家庭中确定的。其余家族不携带 TBC1D24 突变，表明遗传异质性。

▼ 历史

尽管 Eronen 等人报告的患者（1985）和 Le Merrer 等人（1992）最初被认为患有一种新的独特综合征，Winter（1993）得出结论，这些患者的疾病与 DOOR 综合征相同。