RAS 关联域家族蛋白 5； RASSF5

NORE1，小鼠，同系物；NORE1

本条目中代表的其他实体：
淋巴组织中富含细胞粘附和极化的调节器，包括；RAPL，包括

HGNC 批准的基因符号：RASSF5

细胞遗传学位置：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:206,507,531-206,589,448（来自 NCBI）

▼ 说明

近三分之一的人类癌症中，RAS 癌基因（190020）发生突变。RAS 超家族的成员是质膜 GTP 结合蛋白，可调节细胞内信号转导途径。RAS 效应子的一个亚家族（包括 NORE1）共享一个 RAS 关联（RA）域。

▼ 克隆与表达

通过数据库搜索与 RASSF3（607019）相似的序列，Tommasi 等人（2002）鉴定了 NORE1 的 2 个亚型：NORE1A 和 NORE1B。推导的 418 个和 265 个氨基酸的蛋白质具有 C 端 RA 结构域，较长的异构体还具有 N 端富含半胱氨酸的二酰甘油/佛波酯结合结构域。NORE1 与 RASSF3 相似度为 61%，与小鼠 Nore1 相似度为 94%。Northern 印迹分析显示，在所有测试的正常组织中，3.5 至 4.0 kb NORE1 转录物的表达存在差异，而在癌细胞系中表达很少或不表达。PCR 分析未能检测到甲基化 CpG，这可能解释了癌细胞中的下调。

Katagiri 等人在白细胞 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选中使用 Rap1（179520）作为诱饵（2003）分离出编码 265 个氨基酸蛋白质的 cDNA，他们将其命名为 RAPL，意为“淋巴组织中富含细胞粘附和极化的调节剂”。作者发现 RAPL cDNA 是由 RASSF5 基因座的选择性剪接和差异启动子使用产生的。人和小鼠 RAPL 具有 95% 的氨基酸同一性。预测的蛋白质包含 Ras-RAP1 结合域和 C 端卷曲螺旋区域。免疫印迹分析显示，小鼠淋巴组织中有 30 kD 蛋白的表达，其中 T 淋巴细胞的表达高于 B 淋巴细胞。通过 RT-PCR 分析，在大脑中检测到 RASSF5 但未检测到 RAPL mRNA。

▼ 基因功能

Katagiri 等人在用 CXCL12（600835）和 TCR 交联刺激的 T 细胞中（2003）观察到依赖于 RAPL N 末端的 RAPL 与 RAP1 的关联性增强，以及依赖于 C 末端的 LFA1（153370/600065）与 ICAM1（147840）的关联性增强。荧光显微镜证明 RAPL 与 LFA1 结合并诱导细胞极化和 LFA1 在前缘聚集，负责 RAPL/RAP1 诱导的 LFA1 粘附活性。片桐等人（2003）得出结论，由激活的 RAP1 触发的 RAPL 和 LFA1 在免疫突触处积聚。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Tommasi 等人（2002）确定 NORE1 基因包含 6 个外显子，并在 5 素末端有一个富含 CpG 的岛。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Tommasi 等人（2002）将 NORE1 基因定位到染色体 1q32.1。姚等人（2001）将小鼠基因定位到 1 号染色体。

▼ 动物模型

片桐等人（2004）培育出 Rapl 缺陷小鼠，除了淋巴器官异常外，它们都是健康的。Rapl 缺陷的 T 细胞在 Ccl21 刺激下无法极化并形成激活的 Lfa1 斑块（602737）。由于淋巴细胞向淋巴结和脾脏的迁移受损以及胸腺细胞的迁移缺陷，外周淋巴器官的细胞数量减少。Rapl 缺陷小鼠的胸腺细胞结构也有所减少。尽管骨髓 B 细胞前体似乎正常，但脾边缘区的 B 细胞数量减少。在 Rapl 缺陷小鼠中，树突状细胞向淋巴结的迁移和粘附存在缺陷。片桐等人（2004）得出结论，RAPL 对于淋巴细胞和树突状细胞转移至关重要，而这对于免疫监视至关重要。

Katagiri 等人使用 Rapl 缺陷小鼠（2011）表明，除了调节淋巴细胞粘附之外，Rapl 还负向控制淋巴细胞增殖并预防自身免疫和淋巴瘤。Rapl 缺陷小鼠经历了与年龄相关的狼疮样肾小球肾炎并发展为 B 细胞淋巴瘤。Rapl缺陷的淋巴细胞在抗原受体连接后表现出过度增殖，并且进入S期增强。与野生型细胞相比，Rapl 缺陷的幼稚淋巴细胞的 Cdk2（116953）激酶活性增加了 2 至 3 倍，这与 p27（Kip1）（CDKN1B; 600778）的细胞质错误定位相关。Rapl抑制p27（Kip1）在ser10上的磷酸化并促进其核转位。将 ser10 突变为 ala，纠正 p27（Kip1）细胞质积累，减少 Rapl 缺陷淋巴细胞的过度增殖，并抑制肾小球肾炎以及 B 细胞淋巴瘤的发展。片桐等人（2011）得出结论，RAPL 作为进入 S 期的检查点，通过 p27（KIP1）的空间调节来预防淋巴增殖性疾病。