溶质载体家族26，成员4； SLC26A4

PENDRIN
PDS GENE

HGNC 批准的基因符号：SLC26A4

细胞遗传学位置：7q22.3 基因组坐标（GRCh38）：7:107,660,828-107,717,809（来自 NCBI）

▼ 说明

SLC26A4 基因编码一种称为 pendrin 的阴离子转运蛋白，是 Pendred 综合征（PDS; 274600）和前庭导水管扩大（EVA; 600791）的基因突变体。

▼ 克隆与表达

埃弗里特等人（1997）使用定位克隆策略来鉴定 Pendred 综合征中的突变基因，该基因已通过连锁定位到染色体 7q31。PDS 基因产生约 5 kb 的转录本，发现该转录本仅在甲状腺中以显着水平表达。预测的蛋白质被作者称为 pendrin，与许多硫酸盐转运蛋白密切相关。埃弗里特等人（1997）发现 PDS 基因编码一个 780 个氨基酸（86-kD）的蛋白质。尽管两个最接近的亲戚是由人类 DRA（126650）和 DTDST（606718）基因编码的蛋白质，但在很大的分类跨度中都发现了与人类 pendrin 相似的序列，包括动物、植物和酵母。该家族中的蛋白质具有高度疏水性；例如，pendrin 中 57% 的氨基酸是疏水性的。

▼ 基因结构

在对先天性氯化物腹泻（CLD; 214700）中突变的 DRA 基因结构的研究中，Haila 等人（1998）发现PDS基因与DRA基因高度同源，具有相似的基因组结构，并且在同一BAC克隆中位于DRA基因的3-prime位置。

▼ 基因功能

斯科特等人（1999）无法检测到通过显微注射PDS cRNA在非洲爪蟾卵母细胞中或在用PDS重组杆状病毒感染后的Sf9细胞中表达pendrin后硫酸盐转运的证据。在两个细胞系统中表达 pendrin 后，碘化物和氯化物的转运速率显着增加。斯科特等人（1999）得出结论，pendrin 充当氯化物和碘化物的转运蛋白，但不是硫酸盐的转运蛋白。

克莱姆等人（1999）测试了从PDS患者获得的甲状腺细胞中的硫酸盐转运，发现它没有缺陷。这表明 pendrin 实际上可能不是硫酸盐转运蛋白，并强调了对该蛋白质进行功能研究的重要性。

埃弗里特等人（1999）分离出 PDS 基因的小鼠直系同源物，并对小鼠内耳（从性交后 8 天到出生后第 5 天）进行 RNA 原位杂交，以确定 Pds 在发育中的听觉和前庭系统中的表达模式。在整个内淋巴管和囊、椭圆囊和球囊的不同区域以及耳蜗内的外沟区域中检测到 Pds 表达。这种高度离散的表达模式与任何其他已知基因的表达模式不同，并且涉及被认为对内耳内淋巴液吸收很重要的几个区域，这与 pendrin 作为阴离子转运蛋白的假定功能一致。

比达特等人（2000）分别使用实时动态定量PCR和抗肽抗体研究了正常、良性和恶性人类甲状腺组织中pendrin的表达和定位。然后将结果与观察到的钠/碘同向转运蛋白（NIS）表达的结果进行比较。在正常组织中，pendrin 位于甲状腺细胞的顶端，与 NIS 的基底外侧位置相反。pendrin 的免疫染色在卵泡内部和卵泡之间具有异质性。在功能亢进的腺瘤中，PDS mRNA 水平处于正常范围，尽管免疫组织化学分析显示大多数滤泡细胞呈强染色。在功能低下的腺瘤中，平均 PDS 基因表达与正常甲状腺组织中检测到的相似，但 pendrin 免疫染色变化很大。在甲状腺癌中，PDS 基因表达显着降低，pendrin 免疫染色低且仅在罕见的肿瘤细胞中呈阳性。该表达谱与 NIS 基因及其蛋白质产物观察到的表达谱相似。作者得出结论，pendrin 在甲状腺细胞顶膜表达，并且 PDS 基因表达在甲状腺癌中降低。

斯科特等人（2000）将 3 种常见的 Pendred 综合征等位基因变异与仅在非综合征性听力损失个体中报告的 3 种 PDS 突变进行了比较。与 Pendred 综合征相关的突变表现出 pendrin 诱导的氯离子和碘离子转运完全丧失，而 DFNB4 患者特有的等位基因能够转运碘离子和氯离子，尽管其水平比野生型 pendrin 低得多。作者假设阴离子转运的残余水平足以消除或推迟 DFNB4 患者甲状腺肿的发作，DFNB4 是一种同样由 pendrin 突变引起的耳聋（见 600791）。他们提出了甲状腺中 pendrin 功能的模型，其中 pendrin 将碘穿过甲状腺细胞的顶膜转运到胶体空间。

泰勒等人（2002）研究了 9 个 SLC26A4 错义突变对 pendrin 定位和碘化物转运的影响。绿色荧光蛋白标记的 pendrin 突变体构建体在哺乳动物细胞系中的瞬时表达表明，只有 2 个突变体能够适当地转移到质膜。转染后，剩余的 SLC26A4 突变体似乎保留在内质网内。进行了碘化物流出测定。结果表明，所有错误定位突变均导致潘德林碘化物转运丧失。然而，SLC26A4 突变体与受影响受试者的不同甲状腺功能障碍有关。作者得出结论，其他遗传和/或环境因素影响彭德雷德综合征的甲状腺活性。

PDS基因的表达模式相对受限，仅在甲状腺、内耳和肾脏中检测到PDS mRNA。罗亚克斯等人（2001）检查了pendrin在哺乳动物肾脏中的分布和功能。使用抗pendrin多克隆和单克隆抗体进行免疫定位研究。在皮质集合管（CCD）内的细胞亚群的顶端表面检测到标记，这些细胞也表达 H+-ATPase，但不表达水通道蛋白-2（107777），表明 pendrin 存在于 CCD 的嵌入细胞中。此外，pendrin 仅在表达 H+-ATPase 但不表达阴离子交换剂 1（AE1; 109270）的嵌入细胞亚群中检测到，并且被认为介导碳酸氢盐分泌。在小鼠、大鼠、和人的肾脏。然而，Pds 敲除小鼠的肾脏中未检测到 pendrin。从负载碱的野生型小鼠中分离出的灌注CCD小管分泌碳酸氢盐，而从负载碱的Pds敲除小鼠中分离的小管则不能分泌碳酸氢盐。总之，这些研究表明，pendrin 是 CCD 嵌入细胞中的顶端阴离子转运蛋白，并且在肾脏碳酸氢盐分泌中具有重要作用。据报道，Pendred 综合征患者和 Pendrin 缺陷小鼠均未出现明显的酸碱紊乱，例如代谢性碱中毒。这可能反映了这样一个事实：在缺乏 pendrin 的情况下，肾脏有其他方式调节碳酸氢盐的排泄。

Yoshida 等人使用转染了编码 SLC26A4 cDNA 的表达载体的 COS-7 细胞和中国仓鼠卵巢（CHO）细胞，并与使用大鼠甲状腺细胞的研究进行比较（2002）表明pendrin是哺乳动物细胞中的碘化物特异性转运蛋白，负责甲状腺中碘化物的流出。

登蒂斯等人（2005）确定 Titf1（600635）直接控制大鼠甲状腺中 Slc26a4 的表达。

▼ 分子遗传学

在患有 Pendred 综合征（PDS；274600）的家庭中，Everett 等人（1997）在SLC26A4基因中发现了3个纯合有害突变，每个突变都与它们发生的各自家族中的疾病分离（例如，605646.0001）。暗示 PDS 基因的功能丧失突变是 Pendred 综合征甲状腺疾病的直接原因相对简单，因为该基因在甲状腺中大量表达，而甲状腺是已知产生硫酸化蛋白质的组织。特别是，甲状腺球蛋白（188450）（甲状腺滤泡细胞的主要分泌产物）在酪氨酸残基和天冬酰胺连接的寡糖上被硫酸化。甲状腺球蛋白的硫酸化在从人类到低等真核生物的生物体中普遍存在，表明这种形式的翻译后修饰在甲状腺球蛋白功能中发挥着内在作用。有人提出，甲状腺球蛋白硫酸化可以影响蛋白质随后的碘化。pendrin 在耳蜗发育中的作用不太明显。埃弗里特等人（1997）推测彭德雷综合征可能比以前想象的更常见。他们指出，另一个导致耳聋的隐性基因座，称为 DFNB4（600791），对应到 7q31，与 PDS 基因位于同一区域。他们认为报道的 DFNB4 个体很可能实际上患有彭德雷德综合征，而不是另一个基因突变。指定为 DFNB4（600791），对应到 7q31，与 PDS 基因位于同一区域。他们认为报道的 DFNB4 个体很可能实际上患有彭德雷德综合征，而不是另一个基因突变。指定为 DFNB4（600791），对应到 7q31，与 PDS 基因位于同一区域。他们认为报道的 DFNB4 个体很可能实际上患有彭德雷德综合征，而不是另一个基因突变。

范豪威等人（1998）对来自 7 个国家的 14 个 Pendred 家族的 PDS 基因进行了突变分析，并鉴定了所有突变。突变包括3个单碱基缺失、1个剪接位点突变和10个错义突变。在 2 个近亲家庭中发现了一种纯合状态的错义突变（leu236 变为 pro；605646.0005），在另外 5 个非近亲家庭中发现了杂合状态，因此存在于一半的家庭中。另一个错义突变（thr416 变为 pro；605646.0006）在 1 个家族中处于纯合状态，在 4 个家族中处于杂合状态。3个非近亲家庭的Pendred患者被证明是这2种常见突变的复合杂合子。总共，在分析的 14 个家族中的 9 个家族中发现了其中一种或两种突变。

科伊尔等人（1998）分析了 56 个家族，所有家族都具有提示彭德雷综合征诊断的特征。PDS 基因的分子分析鉴定出 31 个家族的 60 个突变等位基因中的 47 个（78%）；这些家庭包括3个纯合近亲亲属和1个分离3个突变等位基因的大家庭。四种复发性突变占检测到的 PDS 疾病染色体的 35 条（74%），单倍型分析有利于共同创始人，而不是 PDS 基因内的突变热点。在 10 个家族中观察到供体剪接突变（1001+1G-A；605646.0007），其中 5 个家族的后代可以追溯到英格兰东北部，即 Pendred 于 1896 年描述的该家族居住的地区（Reardon 等，2016）。，1997）。对父母 DNA 的分析未能揭示该研究队列中的任何新生突变，

Kopp 等人在来自巴西东北部的近亲亲属的 PDS 指标患者中（1999）在 PDS 基因的外显子 3 中发现 279delT 突变（605646.0016）的纯合性。指标患者表现出典型的三联征：耳聋、高氯酸盐试验阳性和甲状腺肿。另外两名耳聋患者的这种突变是纯合的。对于野生型等位基因，19 个是杂合的，14 个是纯合的。令人惊讶的是，这个家族中的 6 名聋人并不是 279delT 突变的纯合子；野生型等位基因中有 3 名是杂合子，3 名是纯合子，这表明他们的耳聋可能有不同的遗传原因。

宇佐美等人（1999）在 6 个家系中发现了 PDS 基因的 7 个突变，这些家族患有非综合征性先天性高频、波动性、有时进行性感音神经性听力损失和经 CT 扫描诊断的前庭导水管扩大（DFNB4; 600791）。对 PDS 的所有 21 个外显子进行 PCR 和直接测序。

Pendred 综合征或孤立的 DFNB4 中发生的听力损失与颞骨异常有关，范围从孤立的前庭导水管扩大（EVA）到 Mondini 发育不良，这是一种复杂的畸形，其中 2.5 圈的正常耳蜗螺旋被替换为1.5 匝发育不全的线圈。坎贝尔等人（2001）在 6 个 EVA 多发性家族中的 5 个（83%）和 5 个 Mondini 发育不良多发性家族中的 4 个（80%）中发现了突变，这意味着 SLC26A4 基因的突变是这些时间异常的主要遗传原因。在对 Pendred 综合征和 DFNB4 的分析中，他们发现两种最常见的突变 T416P（605646.0006）和 IVS8+1G-A（605646.0007）分别存在于 22% 和 30% 的家庭中。

罗特曼-皮基尔尼等人（2002）研究了野生型 pendrin 和 3 种常见天然突变体（L236P, 605646.0005; T416P, 605646.0006; 和 G384E, 606646.0008）的荧光标记嵌合体在活细胞中的细胞内转移。延时成像、双色标记和光漂白研究后的荧光恢复表明 GFP 野生型 pendrin 靶向质膜。相比之下，在内质网（ER）和高尔基体标记的共定位研究中，所有 3 种突变蛋白均保留在内质网（ER）中。L236P 的 ER 保留似乎是选择性的，因为该突变体不能阻止病毒膜蛋白 VSVGtsO45 或野生型 pendrin 靶向质膜。

帕克等人（2003） PCR 对来自韩国、中国和蒙古的 274 名聋哑先证者的 SLC26A4 7 个外显子进行了扩增和测序，并在 15 名先证者（5.5%）中鉴定出总共 9 个不同的突变。其中 5 个突变是新的，另外 4 个突变在东亚以外的地区很少（如果有的话）被发现。为了鉴定南亚人的突变，对 212 个巴基斯坦家庭和 106 个印度家庭（有 3 个或更多近亲交配后代受影响的家庭）进行了分析，以了解与 SLC26A4 相关的短串联重复（STR）标记的隐性耳聋的共分离。所有 21 个 SLC26A4 外显子均在分离 SLC26A4 相关耳聋的家族中进行 PCR 扩增和测序。在 318 个家族中鉴定出 11 个突变等位基因，所有 11 个都是新的。具有反复突变的染色体上的 SLC26A4 连锁单倍型与创始人效应一致。帕克等人。

为了评估 PDS 基因（SLC26A4）在自身免疫性甲状腺疾病（AITD；参见 608173）遗传易感性中的贡献，Hadj Kacem 等人（2003）检查了基因区域中的 4 个微卫星标记。他们对 233 名不相关的 AITD 患者、15 个多重 AITD 家族和 154 名正常对照进行了基因分型。病例对照数据分析显示，D7S496 和 D7S2459 分别与格雷夫斯病（GD；275000）和桥本甲状腺炎（HT；140300）显着相关。基于家族的关联测试显示 AITD 与 D7S496 的 121 bp 和 D7S501 的 173 bp 等位基因之间存在显着关联和连锁。传递不平衡检验获得的结果与基于家族的关联检验获得的结果非常一致。的确，D7S496 等位基因 121 bp 与 AITD 连锁和关联的证据得到证实（P = 0.0114）。作者得出结论，SLC26A4 应被视为 AITD 的易感基因，在每种病理学中具有不同的贡献。

阿尔伯特等人（2006）分析了来自 100 个不相关的法国白种人家庭的 109 名患者的 SLC26A4 基因，这些患者患有非综合征性耳聋和前庭导水管扩大，且 GJB2 基因没有突变（121011）。他们在 40 个不相关的家族中鉴定出了 91 个等位基因变异（SLC26A4 突变的发生率为 40%）。阿尔伯特等人（2006）估计高达 4% 的非综合征性听力障碍可能是由 SLC26A4 突变引起的。

王等人（2007）在来自 101 个 EVA 家族的 107 名中国患者中鉴定出 40 种不同的 SLC26A4 突变，其中包括 25 种新突变。内含子7的剪接位点突变（605646.0029）是最常见的突变，占突变等位基因的57.6%。

Pera 等人在来自 47 个患有 Pendred 综合征或非综合征 EVA 的家庭以及 20 个患有隐性非综合征性听力损失（与 DFNB4 基因座分离）的家庭的 105 名西班牙患者中（2008）在 SLC26A4 基因中鉴定出 24 种不同的突变，其中包括 8 种新突变。Q514K 变体（605646.0030）是最常见的突变，占本研究中确定的 36 个突变等位基因中的 6 个（17%）。

尹等人（2008）进行了11种不同的SLC26A4突变的体外细胞表达研究（参见例如605646.0004-605656.0006；605646.0008；605646.0011）。大多数突变导致基因产物保留在细胞内区域，而野生型 pendrin 则到达质膜。然而，每种突变蛋白表现出不同的细胞定位、不同程度的 N-糖基化以及对救援治疗不同程度的敏感性。H723R突变体（605646.0011）主要在内质网中表达，通过低温孵育可以在一定程度上恢复缺陷。相比之下，L236P 突变体主要存在于中心体区域，并且对温度不敏感。尹等人。

安瓦尔等人（2009）分析了 46 个巴基斯坦近亲血缘耳聋家庭中的 SLC26A4 基因，并与 SLC26A4 相关的 STR 标记进行了共分离，并鉴定了 16 个可能的致病变异。结合早期报告的数据（参见 Park 等人，2003 年），在 775 个巴基斯坦家庭中，有 56 个（7.2%）发现了 SLC26A4 突变，这些家庭共分离患有或不伴有甲状腺肿的隐性重度至极重度耳聋，这使得 SLC26A4 突变成为遗传性耳聋最常见的已知原因。该人群耳聋。在超过 1 个家族中发现了 6 个致病变异，单倍型分析表明它们是创始人突变。

Crovetto 等人在 3 名无血缘关系的半规管裂开患者中发现，该患者没有该疾病或耳聋的家族史（2012）排除了 SLC26A4 基因中 3 个最常见的突变（605646.0005、605646.0006 和 605646.0007）。

查塔拉吉等人（2017）对 EVA（600791）患者的 SLC26A4 基因进行了基因型-单倍型分析和大规模平行测序，仅检测到 1 个 SLC26A4 基因突变等位基因。作者发现了一种共享的新型单倍型，称为 CEVA（高加索 EVA），由 SLC26A4 上游 12 个不常见的变体组成。美国国立卫生研究院发现队列中 10 条突变阴性染色体中的 7 条和丹麦复制队列中 6 条突变阴性染色体中的 6 条上 CEVA 单倍型的存在率高于观察到的 1,006 条白种人对照染色体中 28 条的患病率（p每个 EVA 队列小于 0.0001）。相应的杂合子携带率为503人中的28人（5.6%）。在未检测到突变的 EVA 染色体中，CEVA 的患病率（126 条中的 11 条）也有所增加（p = 0.0042）。查塔拉吉等人。

▼ 基因型/表型相关性

冢本等人（2003）对 10 个患有 Pendred 综合征的日本家庭、32 个患有与前庭导水管扩大相关的双侧感音神经性听力损失的日本家庭以及 96 个不相关的日本对照家庭进行了 SLC26A4 基因突变筛查。他们在 90% 的典型 Pendred 综合征家族和 78.1% 的 EVA 感音神经性听力损失家族中发现了致病突变。相同的突变组合导致不同的表型表达（参见，例如，605646.0011），表明这两种情况是连续疾病谱的一部分。冢本等人（2003）评论说，占白种人所有 SLC26A4 突变近一半的 3 个常见突变（L236P，605646.0005；T416P，605646.0006；和 IVS8+1G-A，605646.0007）在日本人中很少见。H723R 突变（605646.

普赖尔等人（2005）评估了来自31个家庭的39名EVA患者的临床表型和SLC26A4基因型，最终对29个个体进行了分类。所有 11 名 PDS 患者均具有 2 个突变 SLC26A4 等位基因，而所有 18 名非综合征 EVA 患者均具有 1 个或无 SLC26A4 突变等位基因。普赖尔等人（2005）得出结论，PDS 和非综合征 EVA 是不同的临床和遗传实体，PDS 是由双等位基因 SLC26A4 突变引起的遗传同质性疾病，并且至少某些非综合征 EVA 病例与单个 SLC26A4 突变相关。他们指出，如果没有额外的临床评估来区分 PDS 和非综合征 EVA，检测单个突变 SLC26A4 等位基因是不完全诊断的。

Napiontek 等人（2004）对 3 名成年德国同胞进行了详细的临床和遗传学研究，这些同胞患有由常见纯合 SLC26A4 突变 T416P 引起的典型 PDS（605646.0006）。23 至 25 年的长期听力学随访表明，T416P 与 3 名同胞中每一位的不同类型的听力损失相关：中度至重度进行性耳聋、重度非进行性耳聋以及较轻但进展较快的耳聋。Napiontek 等人（2004）得出结论，这些表型差异不是由不同程度的内耳畸形或 GJB2 基因序列变异引起的（121011）。

尽管已知 SLC26A4 的隐性突变导致 Pendred 综合征或与前庭导水管扩大相关的非综合征性听力损失（EVA; 600791），但具有这些表型的患者中很大一部分在一个或两个等位基因的 SLC26A4 编码区缺乏突变。杨等人（2007）鉴定并表征了 SLC26A4 基因 5-prime UTR 中的一个关键转录调控元件，该元件结合 FOXI1（601093），FOXI1 是 SLC26A4 的转录激活因子。在 9 名患有 Pendred 综合征或非综合征 EVA 的患者中，该调节元件中的一种新的 -103T-C 突变（605646.0027）干扰了 FOXI1 结合并完全废除了 FOXI1 介导的转录激活。杨等人（2007）还发现 2 名 Pendred 和 4 名 EVA 患者的 FOXI1 发生突变，从而损害了其激活 SLC26A4 转录的能力；后者 EVA 患者中的 1 名是双杂合子，他还携带 SLC26A4 基因杂合突变（参见 605646.0028 和 601093.0001）。这一发现与他们的观察一致，即 EVA 发生在这 2 个基因突变的双杂合小鼠突变体中（Hulander 等人，2003），并且结果支持 Pendred 综合征和非综合征 EVA 分子发病机制的剂量依赖性模型其中涉及 SLC26A4 及其转录调控机制。杨等人（2007）指出，这是第一个被证实是导致人类耳聋的双基因遗传的例子。

阿扎伊兹等人（2007）分析了 474 名感音神经性听力损失患者的 SLC26A4 基因，并且颞骨 CT 扫描显示内耳异常。他们在 16% 的患者中检测到 2 个突变，在 19% 的患者中检测到 1 个突变，在 65% 的患者中检测到无突变。通过比较 SLC26A4 突变在不同表型中的分布，作者发现 Pendred 综合征患者与非综合征 EVA 患者之间（p = 0.005）以及 EVA 与 Mondini 畸形患者之间（p = 0.0003）之间存在统计学显着差异。Pendred 综合征患者具有最严重的表型和最同质的病因，而 EVA 患者具有最不严重的表型和最异质的病因。对于所有患者，不同基因型的听力损失程度存在差异，

▼ 动物模型

埃弗里特等人（2001）生成了 Pds 敲除小鼠。Pds -/- 小鼠完全失聪，并且还表现出前庭功能障碍的迹象。直到胚胎第 15 天，内耳似乎都发育正常，此后会发生严重的内淋巴扩张，让人想起在患有 PDS 突变的聋人身上通过放射学观察到的情况。此外，扫描电子和荧光共聚焦显微镜显示，在出生后第二周，感觉细胞严重退化，耳石和耳石膜发生畸形。在该特定小鼠品系（129Sv/Ev 背景）中未发现甲状腺异常。

德罗尔等人（2010）鉴定了一种称为“环”的隐性小鼠突变体，该突变体是由 Slc26a4 第九个跨膜结构域内的疏水特征中的纯合 ser408-to-phe（S408F）取代引起的。Loop/loop 小鼠严重失聪，并表现出异常的前庭行为，如步态不稳定、转圈、缺乏伸手反应和身体倾斜。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，S408F 突变蛋白损害了阴离子交换活性，特别是阴离子流出活性。对突变小鼠内耳的详细检查显示，椭圆囊和球囊的矿物质成分和大小发生了差异性的巨大变化。2 个月大的野生型小鼠的椭圆囊显示出数千个小的钙质耳石，而 Loop/loop 小鼠则有 1 个巨大的钙质石。在球囊中，由草酸钙组成的异常大结石。椭圆囊和球囊之间不同的异常矿化过程是由于不同的 pH 水平导致这些腔室中的钙浓度不同造成的。例如，椭圆囊暴露于内淋巴，而球囊则不然。Loop/loop小鼠的前庭系统其他部分也显示出异位结石的沉积。总体而言，突变小鼠的异常矿化过程导致了巨大矿物质的形成，这些矿物质无法再在适当的毛细胞刺激和前庭功能中发挥作用。椭圆囊暴露于内淋巴，而球囊则不然。Loop/loop小鼠的前庭系统其他部分也显示出异位结石的沉积。总体而言，突变小鼠的异常矿化过程导致了巨大矿物质的形成，这些矿物质无法再在适当的毛细胞刺激和前庭功能中发挥作用。椭圆囊暴露于内淋巴，而球囊则不然。Loop/loop小鼠的前庭系统其他部分也显示出异位结石的沉积。总体而言，突变小鼠的异常矿化过程导致了巨大矿物质的形成，这些矿物质无法再在适当的毛细胞刺激和前庭功能中发挥作用。

▼ 等位基因变异体（31 个选定示例）：

.0001 彭德雷德综合征
SLC26A4、PHE667CYS

在一个患有 Pendred 综合征（PDS；274600）的家庭中，Everett 等人（1997）证明受影响的成员在 SLC26A4 基因中存在纯合 T 至 G 颠换，预计会在 pendrin 蛋白 C 末端附近引起 phe667 至 cys（F667C）氨基酸取代。

.0002 悬垂综合症
SLC26A4，1-BP DEL，1565G

在一个患有 Pendred 综合征（PDS；274600）的家庭中，Everett 等人（1997）证明受影响的成员在 SLC26A4 基因的位置 1565（1565delG）处有一个单一 G 的纯合缺失，预计这将导致移码和 pendrin 蛋白的提前终止或导致 mRNA 的异常剪接，或两者。删除的 G 是剪接供体位点的一部分或紧邻剪接供体位点；因此，无法确定地预测突变的精确影响。

.0003 悬垂综合症
SLC26A4，1-BP DEL，1421T

Everett 等人在 3 个患有 Pendred 综合征（PDS；274600）的家庭中进行了研究（1997）发现 SLC26A4 基因第 1421 位上单个 T 的纯合缺失，预计这将导致移码和 pendrin 蛋白的过早终止。

.0004 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大
SLC26A4、GLY497SER 和 ILE490LEU

在一个患有非综合征性常染色体隐性耳聋 4 和对应到 7q31 的前庭导水管扩大（DFNB4; 600791）的印度近亲大家庭的受影响成员中，Li 等人（1998）鉴定了 SLC26A4 基因外显子 13 中 2 个单碱基变化的纯合性。第一个是 1713G 到 A 的转换，导致预测的 gly497 到 Ser（G497S）的取代，第二个是 1692A 到 C 的转换，导致预测的 ile490 到 leu（I490L）的取代。所有病例中未受影响的父母都是两种突变的杂合子。这两个变化都发生在 pendrin 蛋白最后预测的跨膜结构域内。Gly497 是所有 15 种最接近相关的硫酸盐转运蛋白的整个序列中仅有的 16 个严格保守的氨基酸之一。G497S 取代会在跨膜结构域内引入极性约束，并可能改变蛋白质的构象，而 I490L 取代（如果有的话）的功能意义不太明显。它似乎仅与 G497S 替换一起被发现，因为在来自同一地理区域的 184 条随机正常染色体中未检测到这两种变化。作者认为 I490L 取代可能会在蛋白质中产生微妙的变化。年龄从 5 岁到 38 岁不等的 10 个人受到影响。任何受影响的个体都没有明显的甲状腺肿，尽管无法进行高氯酸盐排出测试，但其他几项甲状腺功能测试均正常。颞骨的轴向和冠状计算机断层扫描显示没有蒙迪尼型耳蜗畸形。

Yoon 等人利用体外细胞表达研究（2008）证明G497S突变蛋白保留在细胞内区域，而野生型pendrin到达质膜。突变蛋白显示出 Cl-/HCO3- 交换活性显着降低。

.0005 悬垂综合症
SLC26A4、LEU236PRO

Van Hauwe 等人（1998）和科伊尔等人（1998）发现 leu236 到 pro 突变（L236P）是 Pendred 综合征的常见基础（PDS; 274600）。氨基酸取代是由 SLC26A4 基因 707 号核苷酸处的 T 到 C 转变引起的。

Yoon 等人利用体外细胞表达研究（2008）证明L236P突变蛋白最初在内质网中发现，但后来高度集中在中心体，而野生型pendrin到达质膜。突变蛋白显示出明显降低的 Cl-/HCO3- 交换活性，并且该缺陷并未通过较低的温度得到纠正。

.0006 悬垂综合症
SLC26A4、THR416PRO

Van Hauwe 等人（1998）和科伊尔等人（1998）发现 SLC26A4 基因中 1246A-C 颠换导致的 thr416-to-pro（T416P）氨基酸取代在 Pendred 综合征病例中很常见（PDS; 274600）。范豪威等人（1998）在所研究的 14 个家族中的 9 个中发现了 L236P（605646.0005）和 T416P 突变中的一种或两种。

Napiontek 等人在 3 名患有 PDS 的成年德国同胞中，每名都是 T416P 突变纯合子（2004）指出每个同胞都有不同类型的听力损失。

Yoon 等人利用体外细胞表达研究（2008）证明T416P突变蛋白保留在细胞内区域，而野生型pendrin到达质膜。突变蛋白显示出 Cl-/HCO3- 交换活性显着降低。

.0007 悬垂综合症
SLC26A4，IVS8，GA，+1

科伊尔等人（1998）发现 SLC26A4 基因中的 1001+1G-A 供体剪接位点突变在 Pendred 综合征病例中反复出现（PDS; 274600）。Coyle 等人检测到的这种突变以及 L236P（605646.0005）、T416P（605646.0006）和 glu384-to-gly（E384G; 605646.0008）突变占 PDS 疾病染色体的 35 条（74%）（1998）和单倍型分析有利于共同的创始人，而不是 SLC26A4 基因内的突变热点。在 10 个英国家族中观察到了这种供体剪接位点突变，其中 5 个家族的后代可以追溯到英格兰东北部，Pendred 在 1896 年描述的该家族就居住在该地区。

.0008 彭德雷德综合征
SLC26A4，GLU384GLY

Coyle 等人在患有 Pendred 综合征（PDS；274600）的患者中（1998）鉴定了核苷酸 1151 处的 A 到 G 的变化，导致 SLC26A4 基因中 glu384 到 gly（E384G）的取代。参见 605646.0007。

Yoon 等人利用体外细胞表达研究（2008）证明E384G突变蛋白保留在细胞内区域，而野生型pendrin到达质膜。突变蛋白显示出 Cl-/HCO3- 交换活性显着降低。

.0009 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大
SLC26A4，GLY209VAL

在 1 个患有常染色体隐性耳聋 4 和前庭导水管扩大（DFNB4; 600791）的家庭中，不符合 Pendred 综合征（274600）的传统标准，Usami 等人（1999）发现，两个受影响的儿子在 SLC26A4 基因的第 626 位核苷酸处发生 G 到 T 的颠换是纯合的，导致外显子 6 保守区域的密码子 209（G209V）发生甘氨酸到缬氨酸的取代。

.0010 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大
SLC26A4，LYS369GLU

在一名伴有前庭导水管扩大的常染色体隐性耳聋 4 患者（DFNB4; 600791）中，Usami 等人（1999）鉴定了 SLC26A4 基因第 1105 位核苷酸处的 A 到 G 转变，导致密码子 369（K369E）中的 lys 到 glu 取代。该患者为 his723 至 arg 突变的复合杂合子（H723R；605646.0011）。

.0011 耳聋，常染色体隐性遗传 4，伴有前庭水管扩大悬垂
综合征，包括
SLC26A4、HIS723ARG

在 3 个患有常染色体隐性遗传性耳聋 4 并伴有前庭导水管扩大（DFNB4; 600791）的家庭中，Usami 等人（1999）在 SLC26A4 基因的外显子 19 中发现了 2168A-G 转变，导致 his723 到 arg（H723R）的取代。该突变在 1 个家族的纯合性中发现，在其他 2 个家族受影响的成员中发现了复合杂合性，这些成员在 SLC26A4 基因的外显子 19 中也携带 2162C-T 转换，导致 thr721-to-met（T721M; 605646.0012 ）代换。

泰金等人（2003）在一名患有经典 Pendred 综合征的土耳其患者（PDS; 274600）中鉴定出纯合状态的 H723R 突变。他们指出，这种突变已在来自日本和中国的家庭中被发现，其中受影响的成员患有感音神经性听力损失和前庭导水管扩大，但没有甲状腺肿。泰金等人（2003）认为在土耳其检测到的 H723R 突变反映了 1000 多年前土耳其人从中亚迁徙的情况。

Tsukamoto 等人在 2 名前庭导水管扩大的同胞和一名无关的 Pendred 综合征患者中进行了研究（2003）鉴定了 SLC26A4 基因中 H723R 和 T721M 突变的复合杂合性，并得出结论，这两种情况是连续疾病谱的一部分。

Park 等人在 26 名患有前庭导水管扩大（EVA）的 DFNB4 韩国患者中（2005）发现H723R突变是最常见的，占突变等位基因的40%。

Wang 等人在接受 EVA 治疗的中国 DFNB4 患者中（2007）发现H723R是第二常见的突变，占突变等位基因的9%。

Yoon 等人利用体外细胞表达研究（2008）证明H723R突变蛋白保留在内质网中，而野生型pendrin到达质膜。突变蛋白表现出明显降低的 Cl-/HCO3- 交换活性，但通过降低温度可以大大弥补缺陷。

.0012 耳聋，常染色体隐性遗传 4，伴有前庭水管扩大悬垂
综合征，包括
SLC26A4、THR721MET

讨论 Usami 等人在常染色体隐性耳聋 4 伴前庭导水管扩大（DFNB4; 600791）患者的复合杂合状态下发现的 SLC26A4 基因中的 thr721-to-met（T721M）突变（1999），以及 Tsukamoto 等人的 Pendred 综合征（PDS; 274600）患者（2003），参见 605646.0011。

.0013 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大
SLC26A4，1-BP DEL，917T

在 1 个患有常染色体隐性遗传性耳聋 4 并伴有前庭导水管扩大的家族中（DFNB4; 600791），Usami 等人（1999）发现了 SLC26A4 基因的一个单核苷酸 917T 的缺失。另一个等位基因没有发现突变。

.0014 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大
SLC26A4，ALA372VAL

在伴有前庭导水管扩大的常染色体隐性耳聋 4 家族中（DFNB4; 600791），Usami 等人（1999）在 SLC26A4 基因的核苷酸 1115 处鉴定出 C 到 T 的转变，导致残基 372（A372V）处的丙氨酸到缬氨酸的取代。该突变在 1 个家系中与 2111insGCTGG 突变（605646.0015）存在复合杂合性。

.0015 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大
SLC26A4，5-BP INS，NT2111

讨论 Usami 等人在常染色体隐性耳聋 4 伴前庭导水管扩大（DFNB4; 600791）患者的复合杂合状态下发现的 SLC26A4 基因（2111insGCTGG）中的 5-bp 插入（1999），参见 605646.0014。

.0016 彭德雷德综合征
SLC26A4，1-BP DEL，279T

科普等人（1999）研究了来自巴西东北部的近亲亲属的 Pendred 综合征特征（PDS; 274600）。指标患者具有典型的耳聋、高氯酸盐试验阳性和甲状腺肿三联征，被发现为 SLC26A4 基因外显子 3 中第 279 位胸苷（279delT）缺失的纯合子，导致移码和过早终止密码子在氨基酸 96 处。这种突变截短了蛋白质的第一个跨膜结构域。另外两名耳聋患者的这种突变是纯合的。对于野生型等位基因，19 个是杂合的，14 个是纯合的。

帕洛斯等人（2008）指出 279delT 是加利西亚（西班牙西北部）的始祖突变。

.0017 彭德雷德综合症
SLC26A4，IVS4DS，AG，+7

洛佩兹-比加斯等人（1999）对西班牙 Pendred 综合征（PDS; 274600）家族中 SLC26A4 基因的各个外显子进行了突变分析，显示耳聋表型存在家族内变异性（2 名患者患有重度耳聋，1 名患者患有中度至重度耳聋）。他们发现了一个影响内含子 4 核苷酸位置 639+7 的新剪接位点突变。对受影响患者淋巴细胞的 RNA 分析显示，突变 639+7A-G 产生了新的供体剪接位点，导致 mRNA 插入了来自 SLC26A4 内含子 4 的 6 个核苷酸。由于新创建的供体剪接位点可能与正常剪接位点竞争，因此耳蜗中 SLC26A4 基因正常和异常转录本水平的变化可能解释了耳聋表现的变异性。

.0018 彭德雷德综合征
SLC26A4, LEU445TRP

马斯穆迪等人（2000）对来自突尼斯南部的 2 个大近亲家庭的 SLC26A4 基因进行了分子分析，其中共有 23 名患有严重先天性耳聋的个体（参见 PDS，274600）；在所有受影响的个体中都发现了相同的错义突变，即 leu445-to-trp（L445W）。所有接受内耳 CT 扫描的患者均发现前庭导水管增宽。相比之下，只有 11 名受影响的个体出现甲状腺肿；其中 8 名接受测试的患者的高氯酸盐排放测试结果正常。

崔等人（2009）利用COS-7细胞的体外功能表达研究表明，突变的L445W蛋白保留在内质网中并且不在细胞表面表达，证实了其致病性。

.0019 彭德雷德综合征
SLC26A4，THR193ILE

在德鲁兹家族，阿达托等人（2000）在 SLC26A4 基因外显子 5 的核苷酸 801 处发现了 C 到 T 的转变，预计会导致蛋白质中 thr193 到 ile 氨基酸的取代。该家族的成员首先被诊断为隐性非综合征性听力损失（Baldwin 等，1995），即 DFNB4（见 600791）。随后的检查显示他们患有甲状腺肿，因此诊断改为彭德雷德综合征（PDS；274600）。

.0020 彭德雷德综合征
SLC26A4，1-BP DEL，1197T

富加佐拉等人（2000）研究了 3 个具有 Pendred 综合征临床特征的意大利家庭（PDS; 274600）。一名受试者是唯一一位在 MRI 中出现前庭导水管和内淋巴管和囊肿大的患者，他是 SLC26A4 基因外显子 10（1197delT）缺失和外显子 9（605646.0021） 1 bp 插入的复合杂合子。1197delT 突变导致密码子 400 处发生移码，随后在密码子 431 处提前终止。

.0021 彭德雷德综合征
SLC26A4，1-BP INS，2182G

Fugazzola 等人报道了 Pendred 综合征复合杂合子患者（PDS; 274600）的第二个突变（2000）（参见 605646.0020）是外显子 19（2182-2183insG）的核苷酸 2182 中的单碱基对插入，导致在位置 728 处产生终止密码子（tyr728 至 ter；Y728X）。

.0022 彭德雷德综合征
SLC26A4、IVS8、CG、1002-4

Massa 等人在一名患有 Pendred 综合征（PDS; 274600）的 4 岁男孩中出现孤立性甲状腺结节（2003）鉴定了 SLC26A4 基因内含子 8 中剪接位点突变（1002-4C-G）的纯合性，从而产生了假定的截短蛋白。

.0023 彭德雷德综合症
SLC26A4, SER133THR

在一个患有 Pendred 综合征（PDS；274600）的土耳其裔非近亲家庭中，Borck 等人（2003）发现 SLC26A4 基因外显子 4 中 T 至 A 颠换的纯合性，导致第二个预测的 pendrin 跨膜结构域中的丝氨酸残基被苏氨酸（S133T）取代。

.0024 彭德雷德综合症
SLC26A4，VAL138PHE

Borck 等人在 3 个患有 Pendred 综合征（PDS；274600）的德国家庭中（2003）在 SLC26A4 基因的外显子 4 中发现 G 到 T 的颠换，导致 pendrin 中 val138 到 phe（V138F）的取代。一名患者的突变是纯合的；其他家族的患者为复合杂合子。博克等人（2003）证明 V138F 是一个创始人突变。

.0025 彭德雷德综合征
SLC26A4，TYR530HIS

Borck 等人在来自德国家庭的 2 名患有 Pendred 综合征（PDS；274600）的同胞中（2003）证明了 SLC26A4 基因外显子 14 中 V138F 取代（605646.0024）和 T 到 C 转变的复合杂合性，导致残基 530（Y530H）处的 tyr 变为 his。

崔等人（2009）利用COS-7细胞的体外功能表达研究表明，突变型Y530H蛋白存在细胞内转移缺陷，导致部分滞留在内质网和一些ER后位置，证实了其致病性。

.0026 彭德雷德综合症
SLC26A4，GLU384GLY

Borck 等人在来自德国家庭的 2 名患有 Pendred 综合征（PDS；274600）的同胞中（2003）证明了 V138F 取代（605646.0024）的复合杂合性和 SLC26A4 基因外显子 10 中的 A 到 G 转变，导致残基 384（E384G）处的 glu 到 gly 变化。

.0027 PENDRED 综合征
耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大，包括
SLC26A4、-103T-C、5-PRIME UTR

在 9 名患有 Pendred 综合征（PDS; 274600）或伴有前庭导水管扩大的非综合征性常染色体耳聋 4（DFNB4; 600791）的患者中，Yang 等人（2007）鉴定了 SLC26A4 基因 5 素 UTR 中关键调控元件中 -103T-C 转变的杂合性。该突变完全消除了 FOXI1（601093）对 SLC26A4 基因的转录激活。作者表示，虽然他们未能在这些家族中鉴定出第二个 SLC26A4 突变，但检测到单个致病突变（可能与未识别的顺式或反式突变相结合）的情况并不少见。

.0028 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大，DIGENIC
SLC26A4，GLU29GLN

杨等人（2007）描述了一名患有非综合征性常染色体隐性耳聋 4 且前庭导水管扩大（DFNB4; 600791）的女孩，她是 SLC26A4 中 glu29-to-gln（E29Q）突变和 gly258-to-glu（G258E）错义的双杂合子FOXI1（601093.0001）突变。未受影响的父母均分别具有 1 个突变的杂合子，而她未受影响的妹妹仅携带 SLC26A4 中的 E29Q 突变。杨等人（2007）表明，虽然不能完全排除其他遗传模式，例如FOXI1复合杂合性与尚未鉴定的FOXI1突变，但双杂合基因型的致病性得到了几个事实的支持。首先，这两个基因突变的双杂合子小鼠突变体具有相似的表型（Hulander 等，2003）。第二，FOXI1 G258E 突变在体外降低了 SLC26A4 的转录。第三，之前曾在将 Pendred 综合征与其他 SLC26A4 突变相关的家族中报道过 SLC26A4 E29Q 突变。第四，受影响的儿童和未受影响的儿童都具有相同的 SLC26A4 基因型，这与受影响的儿童中存在额外的遗传修饰剂一致。第五，在 500 条染色体的筛选中没有报道过这些突变。杨等人（2007）得出的结论是，这是第一个被证实是导致人类耳聋的双基因遗传的例子。受影响的儿童和未受影响的儿童都具有相同的 SLC26A4 基因型，这与受影响的儿童中存在额外的遗传修饰剂一致。第五，在 500 条染色体的筛选中没有报道过这些突变。杨等人（2007）得出的结论是，这是第一个被证实是导致人类耳聋的双基因遗传的例子。受影响的儿童和未受影响的儿童都具有相同的 SLC26A4 基因型，这与受影响的儿童中存在额外的遗传修饰剂一致。第五，在 500 条染色体的筛选中没有报道过这些突变。杨等人（2007）得出的结论是，这是第一个被证实是导致人类耳聋的双基因遗传的例子。

佩拉等人（2008）在 214 名听力正常的西班牙对照个体中，有 1 名发现了 E29Q 变异。

.0029 耳聋，常染色体隐性 4，伴前庭导水管扩大耳聋
，常染色体隐性 4，伴前庭导水管扩大，双基因，包括
SLC26A4、IVS7AS、AG、-2

Wang 等人在患有前庭导水管扩大的常染色体隐性耳聋 4 型中国患者（DFNB4; 600791）中进行了研究（2007）在 SLC26A4 基因的内含子 7 中发现了 A 到 G 的转变，导致外显子 8 的跳跃。这种突变是最常见的，占 93 个前庭导水管扩大的单纯家族中突变等位基因的 57.6%（EVA）。

帕克等人（2005）在一项对患有 EVA 的韩国 DFNB4 患者进行的研究中，在 45 个突变等位基因中的 9 个（20%）中鉴定出了 IVS7-2A-G 剪接位点突变。

Hu 等人对来自 13 个无亲属关系的中国耳聋和 EVA 家庭的 15 名患者进行了研究（2007）在 22 个突变等位基因中的 5 个（22.3%）中鉴定出 IVS7-2A-G 突变。该突变以纯合性或复合杂合性的形式被发现。回顾之前发表的涉及中国患者的研究，作者指出 IVS7-2A-G 占中国所有突变等位基因的 69.1%（110 个中的 76 个），这表明存在创始人效应。

杨等人（2009）鉴定了 SLC26A4（919-2A-G）中该突变的双重杂合性以及 KCNJ10 基因（R348C; 602208.0009）中的错义突变。研究结果与 DFNB4 的双基因遗传一致。

.0030 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大
SLC26A4，GLN514LYS

在 127 名患有前庭导水管扩大和听力损失的西班牙先证者中，有 5 名（DFNB4；600791），Pera 等人（2008）在 SLC6A4 基因的外显子 13 中发现了 1541C-A 颠换，导致 gln514 到 lys（Q514K）的取代。Q514K 替换是该队列中最常见的 SLC26A4 突变，占 36 个突变等位基因中的 6 个（17%）。单倍型分析表明存在创始人效应。

.0031 耳聋，常染色体隐性遗传 4，前庭导水管扩大，DIGENIC
SLC26A4，PHE335LEU

在一名与前庭导水管扩大相关的非综合征性听力损失患者（DFNB4; 600791）中，Yang 等人（2009）鉴定了 SLC26A4 基因第 1003 位核苷酸处 T 到 C 转变的双杂合性，导致密码子 335（F335L）处出现 phe-to-leu 取代，以及 KCNJ10 基因中的错义突变（P194H; 602208.0008））。Pryor 等人描述了 F335L 突变（2005），正如 Yang 等人所描述的，在 668 名患有前庭导水管扩大（EVA）相关听力损失的患者中，有 14 名患者有报告，但 358 名听力正常对照者中没有一人报告过（2009）。

崔等人（2009）使用 COS-7 细胞的体外功能表达研究表明，突变型 F335L 蛋白在细胞表面正常表达，并在非洲爪蟾卵母细胞中保留了功能。作者认为，作为单等位基因变异，它可能不具有致病性。