O-唾液酸糖蛋白内肽酶；OSGEP

KAE1
TSC3
FLJ20411

HGNC 批准的基因符号：OSGEP

细胞遗传学位置：14q11.2 基因组坐标（GRCh38）：14:20,446,401-20,454,812（来自 NCBI）

▼ 说明

OSGEP 基因编码 O-唾液酸糖蛋白内肽酶，这是高度保守的“激酶、内肽酶和其他小尺寸蛋白”（KEOPS）复合物的亚基，可调节 N-6-苏氨酰氨甲酰基腺苷（t6A）形成的第二个生物合成步骤细胞质。T6A 是一种保守的 tRNA 修饰，发生在 tRNA 反密码子茎环旁边的位置 A37 处，tRNA 识别以腺苷开头的密码子（ANN 密码子），对于翻译准确性和效率而言是必需的。KEOPS 复合体的其他成员包括 LAGE3（300060）、TPRKB（608680）、TP53RK（608679）和 GON7（617436）。KEOPS 复合体可能具有其他功能（Edvardson 等人，2017 年和 Braun 等人，2017 年总结）。

▼ 克隆与表达

Seki等人通过数据库检索大鼠PRSMG1/GCPL1 cDNA序列作为查询，然后进行PCR并筛选骨骼肌帽位点cDNA文库和胎盘基因组文库（2002）鉴定了编码 O-唾液酸糖蛋白内肽酶（EC 3.4.24.57）的人类直系同源物，命名为 OSGEP。推导的 335 个氨基酸的 OSGEP 蛋白的预测分子量为 36.4 kD，与溶血巴斯德氏菌 A1 糖蛋白酶 gcp（一种中性糖蛋白酶）具有 29.7% 的序列同一性。两种蛋白质序列均含有由 2 个组氨酸残基形成的潜在锌结合位点。OSGEP 与小鼠 Osgep 和大鼠 PRSMG1/GCPL1 蛋白分别具有 93.4% 和 94.9% 的序列同一性。Northern 印迹分析在所有检查的人体组织中检测到 1.3 kb 转录物，其中在骨骼肌、肾脏和肝脏中表达最高。

▼ 基因结构

关等人（2002）确定 OSGEP 基因包含 11 个外显子，跨度为 7.75 kb。Seki 等人使用荧光素酶测定 HeLa 细胞中的表达（2002）鉴定了一个包含 OSGEP 转录核心启动子区域的 23 bp CCAAT 框。该片段还赋予 APEX 基因（107748）体外启动子活性，该基因以 5-prime 到 5-prime 方向紧邻 OSGEP 基因，并且与之前鉴定的 APEX 启动子区域相匹配（Harrison 等，2017）。，1997）。关等人（2002）得出结论，含有 CCAAT 框的双向启动子可调节 OSGEP 和 APEX 基因的转录。

▼ 测绘

关等人（2002）根据 OSGEP 基因与 APEX 基因的物理接近性，将 OSGEP 基因定位在染色体 14q11.2-q12 区域。

▼ 基因功能

布劳恩等人（2017）发现 OSGEP 和其他 KEOPS 复合蛋白 LAGE3、TP53RK 和 TPRKB 定位于人足细胞系的细胞质和细胞核。HEK293 细胞中的免疫共沉淀研究表明，KEOPS 复合体的所有 4 个成员彼此相互作用，并与 DNA 修复蛋白 PARP1（173870）相互作用；OSGEP 与 PARP1 共定位于人足细胞系的核灶。免疫共沉淀研究还表明，OSGEP 与 ATP2/3 复合物的蛋白质相互作用（参见例如 604221），并与 ARP2 和 ARP3 在人足细胞的板状伪足处共定位。OSGEP shRNA 敲低后，人足细胞中板下肌节蛋白网络的形成被严重破坏，足细胞迁移减少。

▼ 分子遗传学

Edvardson 等人的 2 名同胞，由近亲阿拉伯穆斯林父母所生，患有 Galloway-Mowat 综合征 3（GAMOS3; 617729）（2017）鉴定了 OSGEP 基因中的纯合错义突变（R325Q; 610107.0001）。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。与野生型等位基因的表达相比，将酵母中的同源突变（R376Q）表达到耗尽 kae1（OSGEP 的直系同源物）的酵母中未能完全挽救 t6A 合成缺陷。爱德华森等人（2017）得出的结论是，R325Q 突变导致 t6A 合成减少，干扰了整体蛋白质的产生，导致严重的神经系统疾病。

Braun 等人在 24 个 GAMOS3 家族受影响的成员中（2017）鉴定了 OSGEP 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 610107.0001-610107.0008）。第一家族（B57）（I14F; 610107.0004）中的突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的。随后的突变通过 OSGEP 基因的全外显子组测序和高通量外显子测序进行鉴定。一些 OSGEP 突变是反复出现的，代表某些人群中的创始人等位基因（610107.0001、610107.0002、610107.0004 和 610107.0008）。互补研究表明，GAMOS3 OSGEP 突变无法恢复 kae1 缺失酵母中的生长缺陷或 t6A 水平，并且突变分为 2 个功能类别：亚等位基因或无定形等位基因。这些突变也无法通过 shRNA 介导的 OSGEP 敲低来挽救人类足细胞的增殖缺陷。这些发现表明，已确定的人类疾病等位基因损害了蛋白质功能。然而，OSGEP 突变都没有消除 KEOPS 复合蛋白之间的分子间相互作用。在人足细胞中使用 shRNA 敲低 OSGEP 导致 t6A 水平降低、新生蛋白合成受到抑制、细胞增殖减少、内质网应激引起的未折叠蛋白反应激活、内质网相关蛋白酶体降解系统上调以及与激活相关的细胞凋亡增加DNA损伤反应（DDR）。OSGEP 的敲低还破坏了人类足细胞中板层下肌节蛋白网络的形成并减少了足细胞迁移。来自 1 名具有 R325Q 突变（610107.0001）的患者（患者 CP）的成纤维细胞显示磷酸化 H2AX（601772）增加，这与 DDR 反应的激活一致。布劳恩等人（2017）得出的结论是，OSGEP 突变会损害 KEOPS 复合体的规范和非规范功能，导致多种潜在的致病机制，包括翻译减弱、DDR 信号传导激活、细胞凋亡增加和肌节蛋白调节缺陷，这将对神经元和足细胞。GAMOS3 家族属于接受基因研究的 91 个 GAMOS 家族的一部分：还鉴定了 KEOPS 复合体的其他 3 个基因（LAGE3、TP53RK 和 TPRKB）的突变；在总共32个GAMOS家族中发现了这4个基因的突变。0001）显示磷酸化 H2AX（601772）增加，与 DDR 反应的激活一致。布劳恩等人（2017）得出的结论是，OSGEP 突变会损害 KEOPS 复合体的规范和非规范功能，导致多种潜在的致病机制，包括翻译减弱、DDR 信号传导激活、细胞凋亡增加和肌节蛋白调节缺陷，这将对神经元和足细胞。GAMOS3 家族属于接受基因研究的 91 个 GAMOS 家族的一部分：还鉴定了 KEOPS 复合体的其他 3 个基因（LAGE3、TP53RK 和 TPRKB）的突变；在总共32个GAMOS家族中发现了这4个基因的突变。0001）显示磷酸化 H2AX（601772）增加，与 DDR 反应的激活一致。布劳恩等人（2017）得出的结论是，OSGEP 突变会损害 KEOPS 复合体的规范和非规范功能，导致多种潜在的致病机制，包括翻译减弱、DDR 信号传导激活、细胞凋亡增加和肌节蛋白调节缺陷，这将对神经元和足细胞。GAMOS3 家族属于接受基因研究的 91 个 GAMOS 家族的一部分：还鉴定了 KEOPS 复合体的其他 3 个基因（LAGE3、TP53RK 和 TPRKB）的突变；在总共32个GAMOS家族中发现了这4个基因的突变（2017）得出的结论是，OSGEP 突变会损害 KEOPS 复合体的规范和非规范功能，导致多种潜在的致病机制，包括翻译减弱、DDR 信号传导激活、细胞凋亡增加和肌节蛋白调节缺陷，这将对神经元和足细胞。GAMOS3 家族属于接受基因研究的 91 个 GAMOS 家族的一部分：还鉴定了 KEOPS 复合体的其他 3 个基因（LAGE3、TP53RK 和 TPRKB）的突变；在总共32个GAMOS家族中发现了这4个基因的突变（2017）得出的结论是，OSGEP 突变会损害 KEOPS 复合体的规范和非规范功能，导致多种潜在的致病机制，包括翻译减弱、DDR 信号传导激活、细胞凋亡增加和肌节蛋白调节缺陷，这将对神经元和足细胞。GAMOS3 家族属于接受基因研究的 91 个 GAMOS 家族的一部分：还鉴定了 KEOPS 复合体的其他 3 个基因（LAGE3、TP53RK 和 TPRKB）的突变；在总共32个GAMOS家族中发现了这4个基因的突变。这将对神经元和足细胞产生重大影响。GAMOS3 家族属于接受基因研究的 91 个 GAMOS 家族的一部分：还鉴定了 KEOPS 复合体的其他 3 个基因（LAGE3、TP53RK 和 TPRKB）的突变；在总共32个GAMOS家族中发现了这4个基因的突变。这将对神经元和足细胞产生重大影响。GAMOS3 家族属于接受基因研究的 91 个 GAMOS 家族的一部分：还鉴定了 KEOPS 复合体的其他 3 个基因（LAGE3、TP53RK 和 TPRKB）的突变；在总共32个GAMOS家族中发现了这4个基因的突变。

▼ 动物模型

布劳恩等人（2017）发现，与对照组相比，CRISPR/Cas9 介导的斑马鱼幼虫 osgep 基因敲除导致原发性小头畸形并增加大脑细胞凋亡。击倒的鱼也表现出早期致死性。敲除 CRISPR/Cas9 的小鼠胚胎还表现出小头畸形表型，与野生型胚胎相比，大脑皮层长度、皮层-中脑中线长度和皮层宽度显着缩短。突变鱼和突变小鼠都没有肾脏表型，这可能是早期致死性掩盖了老年动物中可能发生的肾脏受累的结果。

▼ 等位基因变异体（8 个精选示例）：

.0001 加洛韦-莫瓦特综合征 3
OSGEP，ARG325GLN

Edvardson 等人的 2 名同胞，由近亲阿拉伯穆斯林父母所生，患有 Galloway-Mowat 综合征 3（GAMOS3; 617729）（2017）鉴定了 OSGEP 基因中的纯合 c.974G-A 转换（c.974G-A, NM_017807.3），导致高度保守残基处的 arg325 至 gln（R325Q）取代。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。ExAC 数据库中的 60,700 名个体中有 2 人发现了该变异，但在包含约 900 名阿拉伯外显子组的内部数据库中未发现该变异。与野生型等位基因的表达相比，将酵母中的同源突变（R376Q）表达到 kae1 缺失酵母中未能完全挽救 t6A 合成缺陷。爱德华森等人（2017）得出的结论是，R325Q 突变导致 t6A 合成减少，干扰了整体蛋白质的生产，

布劳恩等人（2017）在另外 6 名 GAMOS3 患者中，在 OSGEP 基因的外显子 11 中发现了 c.974G-A 转变（c.974G-A，NM_017807.3），导致 R325Q 替换。一名患者（CP）的父母无血缘关系，均为美洲印第安人，其突变为纯合子。两个同胞（B69 和 B70）出生于不相关的白人父母，其 R325Q 和外显子 3 中的 c.328T-C 转变为复合杂合子，导致 cys110 至 arg（C110R；610107.0002）取代。Bailey 和 Georges（2007）此前曾报道过 B69 号患者。一名加勒比非洲裔患者（N2705）的 R325Q 和外显子 9 中的 c.839G-A 转变为复合杂合子，导致 arg280 至 hiss（R280H; 610107.0005）取代；该患者有一位受影响的同胞，但无法获得 DNA。最后，来自约旦的一名患者（N3741）为 R325Q 复合杂合子，且 OSGEP 基因（c.236-2delA）外显子 3 存在剪接位点突变；该患者还有一名受影响的同胞，但无法获得 DNA。布劳恩等人（2017）指出 R325Q 突变是欧洲创始人等位基因。R325Q变体在ExAC数据库中以较低频率出现杂合性，未发现纯合性。

.0002 加洛韦-莫瓦特综合征 3
OSGEP，CYS110ARG

Braun 等人在 6 名 Galloway-Mowat 综合征 3（GAMOS3; 617729）患者中进行了研究（2017）在 OSGEP 基因的外显子 3 中发现了 c.328T-C 转换（c.328T-C，NM_017807.3），导致 cys110 到 arg（C110R）的取代。在 ExAC 数据库中发现 C110R 变体的杂合度频率较低。两个同胞（B69 和 B70）出生于无关的白人父母，是 C110R 和 R325Q 的复合杂合子（610107.0001）。另外两个同胞（KW21 和 KW22）由来自美国的无关父母出生，为 C110R 复合杂合子和外显子 5 中的 c.530G-C 颠换，导致 gly177 至 ala（G177A；610107.0003）取代。来自荷兰的一名患者（B83）是 C110R 复合杂合子，外显子 3 中存在 c.332T-C 转换，导致 ile111 至 thr（I111T；610107.0006）替换。来自美国的一名患者（B87）是外显子 9 中 C110R 和 c.838C-T 转换的复合杂合子，导致 arg280 到 cys（R280C; 610107.0007）取代。所有突变都发生在高度保守的残基处。ExAC 数据库中未发现 I111T 变体，而 ExAC 数据库中发现频率较低的 G177A 和 R280C 变体。布劳恩等人（2017）指出 C110R 突变是欧洲创始人等位基因。

.0003 加洛韦-莫瓦特综合征 3
OSGEP，GLY177ALA

用于讨论 OSGEP 基因外显子 5 中的 c.530G-C 颠换（c.530G-C，NM_017807.3），导致 gly177-to-ala（G177A）取代，该取代在 2 中的复合杂合状态中发现Braun 等人患有 Galloway-Mowat 综合征 3（GAMOS3; 617729）的同胞（KW21 和 KW22）（2017），参见 610107.0002。

.0004 加洛韦-莫瓦特综合征 3
OSGEP、ILE14PHE

Braun 等人在 2 名无关患者（B50 和 B57）中，均由伊朗近亲父母出生，患有 Galloway-Mowat 综合征 3（GAMOS3；617729）（2017）在 OSGEP 基因的外显子 1 中鉴定出纯合的 c.40A-T 颠换（c.40A-T，NM_017807.3），导致高度保守残基处的 ile14 到 phe（I14F）取代。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分离。ExAC 数据库中未发现该突变。布劳恩等人（2017）指出 I14F 突变是伊朗创始人等位基因。

.0005 加洛韦-莫瓦特综合征 3
OSGEP，ARG280HIS

讨论 OSGEP 基因外显子 9 中的 c.839G-A 转换（c.839G-A，NM_017807.3），导致 arg280 到 his（R280H）取代，这是在复合杂合状态中发现的Braun 等人的一位患有 Galloway-Mowat 综合征 3（GAMOS3; 617729）的患者（N2705）（2017），参见 610107.0001。

.0006 加洛韦-莫瓦特综合征 3
OSGEP，ILE111THR

讨论 OSGEP 基因外显子 3 中的 c.332T-C 转变（c.332T-C，NM_017807.3），导致 ile111 到 thr（I111T）取代，这种取代在复合杂合状态中发现Braun 等人患有 Galloway-Mowat 综合征 3（GAMOS3; 617729）的患者（B83）（2017），参见 610107.0002。

.0007 加洛韦-莫瓦特综合征 3
OSGEP，ARG280CYS

讨论 OSGEP 基因外显子 9 中的 c.838C-T 转换（c.838C-T，NM_017807.3），导致 arg280 到 cys（R280C）取代，该取代在复合杂合状态中发现Braun 等人的一位患有 Galloway-Mowat 综合征 3（GAMOS3; 617729）的患者（B87）（2017），参见 610107.0002。

.0008 加洛韦-莫瓦特综合症 3
OSGEP, ARG247GLN

Braun 等人在 12 名患有 Galloway-Mowat 综合征 3（GAMOS3; 617729）的患者中，包括 2 名同胞（2017）在 OSGEP 基因的外显子 8 中发现了 c.740G-A 转换（c.740G-A，NM_017807.3），导致高度保守残基处的 arg247 到 gln（R247Q）取代。包括 2 名同胞在内的 10 名患者的突变是纯合的。两名不相关的患者为 R247Q 和另一种致病性 OSGEP 突变的复合杂合子：患者 A3729 在另一个等位基因上有 K198R 突变，患者 B84 在另一个等位基因上有剪接位点突变。Chen 等人之前曾报道过同胞（B63 和 15M2113）（2005）和陈等人（2011）。Lin等人之前曾报道过15M1869号患者（2001）和患者 15M1870 先前已被 Chen 等人报道过（2007）。所有携带 R247Q 突变的患者都是