线粒体复合体 IV 缺陷，核 1 型； MC4DN1

线粒体复合物 IV 缺陷
细胞色素 c 氧化酶缺陷
COX 缺陷

线粒体复合物 IV（细胞色素 c 氧化酶）缺陷 1（MC4DN1）是由染色体 9q34 上的 SURF1 基因（185620）的纯合或复合杂合突变引起的。

▼ 说明

线粒体复合物 IV 缺陷核 1 型（MC4DN1）是一种常染色体隐性遗传代谢性疾病，其特征是在正常早期发育后约 5 至 18 个月大时出现快速进行性神经变性和脑病，并伴有运动和认知技能丧失。受影响的个体表现出肌张力低下、发育迟缓、丧失坐立或行走的能力、沟通不良和目光接触不良。其他特征可能包括动眼神经异常，包括缓慢的眼跳、斜视、眼肌麻痹和眼球震颤，以及耳聋、呼吸暂停发作、共济失调、震颤和腱反射活跃。脑成像显示基底神经节双侧对称病变，与 Leigh 综合征的临床诊断一致（参见 256000）。有些患者还可能出现脑干和小脑异常。实验室研究通常显示患者组织中血清和脑脊液乳酸增加，线粒体呼吸复合物 IV 水平和活性降低。表型存在变异，但儿童期死亡很常见，通常是由于中枢性呼吸衰竭（Tiranti et al., 1998；Tiranti et al., 1999；Teraoka et al., 1999；Poyau et al., 2000）

线粒体复合物 IV 缺陷的遗传异质性

大多数孤立的 COX 缺陷是由核编码基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病。mtDNA 编码的 COX 亚基基因的突变相对罕见（Shoubridge，2001；Sacconi 等，2003）。

核编码基因突变引起的线粒体复合体IV缺陷，除MC4DN1外，还包括SCO2基因（604272）突变引起的MC4DN2（604377）；MC4DN3（619046），由 COX10 基因（602125）突变引起；MC4DN4（619048），由 SCO1 基因（603664）突变引起；MC4DN5（220111），由 LRPPRC 基因（607544）突变引起；MC4DN6（615119），由 COX15 基因（603646）突变引起；MC4DN7（619051），由 COX6B1 基因（124089）突变引起；MC4DN8（619052），由 TACO1 基因（612958）突变引起；MC4DN9（616500），由 COA5 基因（613920）突变引起；MC4DN10（619053），由 COX14 基因（614478）突变引起；MC4DN11（619054），由 COX20 基因（614698）突变引起；MC4DN12（619055），由 PET100 基因（614770）突变引起；MC4DN13（616501）, 由 COA6 基因突变引起（614772）；MC4DN14（619058），由 COA3 基因（614775）突变引起；MC4DN15（619059），由 COX8A 基因（123870）突变引起；MC4DN16（619060），由 COX4I1 基因（123864）突变引起；MC4DN17（619061），由 APOPT1 基因（616003）突变引起；MC4DN18（619062），由 COX6A2 基因（602009）突变引起；MC4DN19（619063），由 PET117 基因（614771）突变引起；MC4DN20（619064），由 COX5A 基因（603773）突变引起；MC4DN21（619065），由 COXFA4 基因（603883）突变引起；MC4DN22（619355），由 COX16 基因（618064）突变引起；和 MC4DN23（620275），由 COX11 基因（603648）突变引起。由 COX8A 基因突变引起（123870）；MC4DN16（619060），由 COX4I1 基因（123864）突变引起；MC4DN17（619061），由 APOPT1 基因（616003）突变引起；MC4DN18（619062），由 COX6A2 基因（602009）突变引起；MC4DN19（619063），由 PET117 基因（614771）突变引起；MC4DN20（619064），由 COX5A 基因（603773）突变引起；MC4DN21（619065），由 COXFA4 基因（603883）突变引起；MC4DN22（619355），由 COX16 基因（618064）突变引起；和 MC4DN23（620275），由 COX11 基因（603648）突变引起。由 COX8A 基因突变引起（123870）；MC4DN16（619060），由 COX4I1 基因（123864）突变引起；MC4DN17（619061），由 APOPT1 基因（616003）突变引起；MC4DN18（619062），由 COX6A2 基因（602009）突变引起；MC4DN19（619063），由 PET117 基因（614771）突变引起；MC4DN20（619064），由 COX5A 基因（603773）突变引起；MC4DN21（619065），由 COXFA4 基因（603883）突变引起；MC4DN22（619355），由 COX16 基因（618064）突变引起；和 MC4DN23（620275），由 COX11 基因（603648）突变引起。由 COX5A 基因突变引起（603773）；MC4DN21（619065），由 COXFA4 基因（603883）突变引起；MC4DN22（619355），由 COX16 基因（618064）突变引起；和 MC4DN23（620275），由 COX11 基因（603648）突变引起。

线粒体复合物 IV 缺陷与多个线粒体基因的突变有关，包括 MTCO1（516030）、MTCO2（516040）、MTCO3（516050）、MTTS1（590080）、MTTL1（590050）和 MTTN（590010）。

▼ 临床特征

蒂兰蒂等人（1998）报道了来自9个家庭的11名患者经遗传分析证实患有MC4DN1。Munaro 等人之前曾报道过其中几名患者（1997）。该表型与早发的快速进展性脑病一致，其特征是全身肌张力减退伴腱反射活跃、躯干共济失调、动眼神经异常（如缓慢眼跳、眼肌麻痹或复杂的不规则眼球运动）、通气“中枢”异常，包括呼吸暂停发作和呼吸暂停。不规则的呼吸过度，以及快速进行性的精神运动性衰退。许多患者在儿童时期因中枢通气衰竭而死亡。所有患者的脑影像学显示基底节、脑干和小脑对称病变，与 Leigh 综合征一致。1例患者尸检显示亚急性坏死性脑脊髓病。实验室研究显示，患者肌肉组织和成纤维细胞中的血液和尿液乳酸增加，以及线粒体呼吸复合物 IV（COX）的孤立缺陷。

蒂兰蒂等人（1999）报道了 18 名患有 MC4DN1 的儿童，通过发现 SURF1 基因的双等位基因突变得到证实。在 5 至 16 个月大期间，患者表现出进行性神经功能衰退，运动和智力发育退化，血清乳酸升高，脑成像基底神经节信号异常，与 Leigh 综合征一致。除两人外，其余所有人均在童年时期死亡。

寺冈等人（1999）报道了一名日本患者，其父母为非近亲结婚，患有 COX 缺乏症，表现为 Leigh 综合征。从 10 个月大起，患者出现神经系统体征和症状，首先是运动障碍。在接下来的几个月里，他失去了爬行的能力，反射能力下降，四肢出现故意震颤。总体增长远低于正常水平。他还患有眼部运动异常，包括缓慢的眼跳和双侧内斜视。呼吸衰竭逐渐发生，需要间歇辅助通气。磁共振成像显示基底节、小脑齿状核和中脑导水管周围双侧对称信号增加。脑脊液乳酸和丙酮酸浓度升高；然而，血乳酸和丙酮酸浓度没有升高。肌肉活检未发现线粒体改变，也未检测到与 Leigh 综合征相关的 3 种线粒体 DNA 突变。肌肉中COX酶活性广泛而严重降低，血管、周围神经和成纤维细胞中未见COX活性。

波亚等人（2000）报道了来自3个无关家庭的4名患有COX缺乏症和Leigh综合征的患者。表型有些可变，但其特征是在正常早期发育后的第一年出现发育退化和神经系统异常。特征包括全身肌张力减退、小脑性共济失调、震颤、肌张力障碍、丧失行走能力、耳聋、眼肌麻痹和肌肉萎缩。一名患者患有心肌病。脑成像显示基底神经节 T2 加权异常。至少有 2 名患者在儿童时期死亡。所有患者的SURF1基因均具有双等位基因突变（参见例如185620.0003和185620.0012）。

拉赫曼等人（2001）描述了一名健康的近亲孟加拉父母所生的 2 岁女孩，她出现了发育迟缓、整体神经发育退化和乳酸性酸中毒的症状。大脑 MRI 显示脑白质营养不良并累及皮质脊髓束。没有 Leigh 综合征特征性的基底节坏死病变。对活检肌肉进行的呼吸链酶检测显示存在严重的孤立性 COX 缺乏。作者建议对患有脑白质营养不良和乳酸性酸中毒的患者进行呼吸链酶检测，并对单纯 COX 缺乏症患者进行 SURF1 测序。在关于拉赫曼等人的报告的一封信中（2001），萨沃亚多等人。

萨尔维亚蒂等人（2004）描述了一名 10 岁男孩，患有异常轻微的 Leigh 综合征临床病程。39 个月时，患者没有 MRI 病变；8岁时，MRI显示仅脑干和小脑受累，基底神经节或丘脑底核没有病变。萨尔维亚蒂等人（2004）得出的结论是，Leigh 综合征的 MRI 结果范围是可变的，即使早期 MRI 结果呈阴性，脑病和 COX 缺乏的患者也应考虑 SURF1 突变。作者指出，这名患者在 10 岁时仍然警觉、互动并能够进行口头交流，可能代表了迄今为止报告的最长生存期。

没有已知突变的 COX 缺陷

威廉姆斯等人（1977）描述了一名 6 岁时死亡的儿童肌肉缺乏复合物 IV（细胞色素 C 氧化酶），表现为 Leigh 综合征。与血液相比，患者脑脊液中的丙酮酸和乳酸水平明显较高。

范·比尔夫利特等人（1977）描述了一个荷兰家庭，其中 3 名同胞（包括双胞胎姐妹）死于婴儿线粒体肌病、乳酸性酸中毒和细胞色素 C 氧化酶缺乏所致的托尼-范科尼-德布雷肾综合征。脂滴和局部糖原积累可能归因于末端氧化代谢的阻断。肾小管中的类似缺陷可能导致蛋白尿、糖尿、高磷酸盐尿、高钙尿和全身氨基酸尿。心脏、肝脏和大脑都幸免于难。

迪毛罗等人（1980）报道了一名患有肌张力低下、上睑下垂、反射减弱、吸吮不良、乳酸性酸中毒、蛋白尿、糖尿和氨基酸尿的婴儿，该婴儿在 3.5 个月大时死亡。肌肉活检显示脂滴增加和线粒体异常。骨骼肌和肾脏中的细胞色素c氧化酶减少。

宫林等人（1983）报道了两兄弟患有细胞色素c氧化酶缺乏症，这不仅在骨骼肌活检中得到证实，而且在肝脏、大脑和培养的成纤维细胞中也得到了证实。其中一位兄弟一直健康到 5 ，当时他开始出现眼球震颤和运动不协调的症状。8 岁时，他因风疹引发行走困难和躯干共济失调而住院。轻度运动后，他的血乳酸中度升高，肌肉组织化学活检显示细胞色素 c 氧化酶活性明显较低。二哥发育正常，直到10个月大，出现吞咽困难、肌张力减退和眼球运动异常等症状，并逐渐恶化。6个月后，他因呼吸骤停而死亡。尸检显示Leigh脑脊髓病的形态学改变。

穆勒-霍克等人（1983）研究了两名土耳其姐妹，她们在新生儿期出现冷漠、哺乳失败和全身进行性肌张力减退，并在 7 周大时死亡。两个孩子都患有全身性高氨基酸尿症。不存在肝性脑病。尸检显示肝脏脂肪变性、双侧输尿管积水、肾小管钙化和广泛性脂质沉积性肌病，主要是 I 型纤维。细胞色素c氧化酶活性不仅在肌病纤维中不存在，而且在“大多数形态未改变的肌纤维”中也不存在。

格勒姆等人（1987）报道了一名男婴患有发育迟缓、肌张力低下、眼球震颤、视盘苍白和阵发性代谢性酸中毒。脑CT扫描显示基底节低密度和脑萎缩。血乳酸和丙酮酸水平升高。这种疾病呈进行性发展，患者于 3.5 岁时死亡。生化研究表明细胞色素氧化酶复合物动力学异常。作者推测，ATP 产生减少和慢性细胞内酸中毒可能是导致该患者基底神经节和脑干氧化区域观察到的病理学的原因之一。

Ogier 等人的毛里塔尼亚近亲父母的 4 岁女儿（1988）描述了严重的肌肉细胞色素c氧化酶缺乏症，但没有明确的临床肌肉异常证据。孩子患有德托尼-范科尼-德布雷肾综合征和类似于利综合征的急性神经功能恶化。代谢研究显示，与正常的血液乳酸相比，脑脊液乳酸值升高，3-羟基丁酸/乙酰乙酸比率较高，而乳酸/丙酮酸比率正常。

埃谢尔等人（1991）描述了一个近亲繁殖的贝都因家族，有 3 个兄弟姐妹中的 6 个受影响的孩子，他们是双表兄弟姐妹。他们患有线粒体肌病，表现为进行性肌肉无力、生长障碍、近端肾小管酸中毒和乳酸血症，导致死亡。受影响儿童为3女3男。在研究最广泛的儿童中，有 2 名在 5 个月大时死亡，1 名在 16 个月大时死亡。所有 3 种动物的骨骼肌提取物中的细胞色素 C 氧化酶均显着减少。这些发现最初由 Van Biervliet 等人描述（1977）。

查布罗尔等人（1994）描述了一名 3 岁女孩，在用丙戊酸治疗肌阵挛性癫痫 3 个月后，出现了致命的肝衰竭。循环淋巴细胞、死后肝脏和培养的皮肤成纤维细胞中发现的细胞色素c氧化酶缺乏被认为使患者容易出现肝衰竭。在肌肉中发现了功能齐全的呼吸链。丙戊酸敏感性已被描述与鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症（311250）、精氨酸血症（207800）和瓜氨酸血症（215700）相关，这些都是高氨血症的原因。

巴克等人（1996）报道了一个男孩，他是非近亲父母的第二个孩子，是足月妊娠和正常分娩后出生的。这是母亲的第三次怀孕：第一次在 19 周时结束，双胞胎在子宫内死亡；第二次足月结束，生下了一个健康的男孩。患者在 1 天时入院，以评估喂养困难和呼吸急促。实验室检查显示严重代谢性酸中毒，乳酸和丙酮酸水平升高。在成纤维细胞、淋巴母细胞和肝脏中，复合物 IV 的酶活性降低约 2 倍；肌肉的减少更为严重。通过治疗纠正最初的乳酸性酸中毒后，大脑的结构和功能异常变得明显。脑室周围白质软化不存在，而髓鞘形成则在侧脑室、前囊肢、后囊肢以及丘脑周围进行。小脑半球皮质下明显萎缩，小脑蚓部和小脑半球均严重萎缩。巴克等人（1996）报告说，神经影像学上发现的异常反映了进行性脑部疾病，而不是围产期损伤的后遗症，但指出，Leigh 综合征的典型 MRI 结果是 COX 缺陷的另一种表现（DiMauro 等，1994），但在这个病人。作者认为，该病例是一种罕见的与 COX 缺乏相关的早发进行性脑病。小脑半球皮质下明显萎缩，小脑蚓部和小脑半球均严重萎缩。巴克等人（1996）报告说，神经影像学上发现的异常反映了进行性脑部疾病，而不是围产期损伤的后遗症，但指出，Leigh 综合征的典型 MRI 结果是 COX 缺陷的另一种表现（DiMauro 等，1994），但在这个病人。作者认为，该病例是一种罕见的与 COX 缺乏相关的早发进行性脑病。小脑半球皮质下明显萎缩，小脑蚓部和小脑半球均严重萎缩。巴克等人（1996）报告说，神经影像学上发现的异常反映了进行性脑部疾病，而不是围产期损伤的后遗症，但指出，Leigh 综合征的典型 MRI 结果是 COX 缺陷的另一种表现（DiMauro 等，1994），但在这个病人。作者认为，该病例是一种罕见的与 COX 缺乏相关的早发进行性脑病（1996）报告说，神经影像学上发现的异常反映了进行性脑部疾病，而不是围产期损伤的后遗症，但指出，Leigh 综合征的典型 MRI 结果是 COX 缺陷的另一种表现（DiMauro 等，1994），但在这个病人。作者认为，该病例是一种罕见的与 COX 缺乏相关的早发进行性脑病（1996）报告说，神经影像学上发现的异常反映了进行性脑部疾病，而不是围产期损伤的后遗症，但指出，Leigh 综合征的典型 MRI 结果是 COX 缺陷的另一种表现（DiMauro 等，1994），但在这个病人。作者认为，该病例是一种罕见的与 COX 缺乏相关的早发进行性脑病。

卢比奥-戈扎尔博等人（1999）报道了一名患有脊髓性肌萎缩症的男孩，表现为肌张力低下、严重的中轴和四肢无力，呈青蛙姿势，但延髓肌肉组织正常。这名男孩在5个月大时因进行性呼吸衰竭而死亡。肌电图显示正尖波和颤动电位呈斑片状分布，但运动神经传导速度正常。肌肉活检显示 I 型纤维占优势，两种纤维类型均萎缩。存在无症状肥厚性心肌病。除梭内肌纤维外，所有细胞色素 c 氧化酶活性均不存在，并且在培养的皮肤成纤维细胞中该活性降低。蛋白质印迹分析表明所有 COX 亚基的水平均下降。线粒体 DNA 和 SMN 基因的分析并未揭示这一点。

▼ 遗传

Tiranti 等人报道的 MC4DN1 在家族中的遗传模式（1999）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 细胞遗传学

范邦等人（2013）报道了一名 12 岁女孩，其父母是土耳其近亲所生，患有严重智力障碍、言语发育缺乏、面部畸形、血清乳酸升高以及与 78-kb 纯合缺失相关的孤立性线粒体复合物 IV 缺陷。染色体 19q13.11，包括 CEP89 基因（615470）以及 SLC7A9 基因（604144）的外显子 15-19。未受影响的父母对于缺失是杂合的。该患者还患有胱氨酸尿症（220100），已知这是由 SLC7A9 双等位基因缺失引起的。然而，胱氨酸尿症中从未报道过其他特征，这表明复杂 IV 缺乏症中 CEP89 的丢失。在婴儿期，患者表现出发育迟缓、白内障、严重耳聋和喂养不良。脑部核磁共振检查正常，但肌电图显示肌病迹象，听觉诱发电位显示外周传导功能障碍迹象。畸形特征包括距离过低、小而低位的耳朵、鼻翼下方的小柱、小颌、短宽颈、小指弯曲和皮肤钙质沉着。她行走困难，步态宽泛，手臂运动共济失调。van Bon 等人基于果蝇的敲低研究（2013）得出结论，CEP89 在线粒体复合物 IV 活性中发挥重要作用，并且是正常认知和神经元功能所必需的。在另外 29 名患有复杂 IV 缺陷的患者中未发现 CEP89 基因突变。小颌畸形、短宽颈、小指弯曲和皮肤钙质沉着。她行走困难，步态宽泛，手臂运动共济失调。van Bon 等人基于果蝇的敲低研究（2013）得出结论，CEP89 在线粒体复合物 IV 活性中发挥重要作用，并且是正常认知和神经元功能所必需的。在另外 29 名患有复杂 IV 缺陷的患者中未发现 CEP89 基因突变。小颌畸形、短宽颈、小指弯曲和皮肤钙质沉着。她行走困难，步态宽泛，手臂运动共济失调。van Bon 等人基于果蝇的敲低研究（2013）得出结论，CEP89 在线粒体复合物 IV 活性中发挥重要作用，并且是正常认知和神经元功能所必需的。在另外 29 名患有复杂 IV 缺陷的患者中未发现 CEP89 基因突变。

▼ 分子遗传学

朱等人（1998）鉴定了表现为 Leigh 综合征的细胞色素 C 氧化酶缺乏症患者的 SURF1 基因突变（参见，例如 185620.0001）。

蒂兰蒂等人（1998）在9个患有表现为Leigh综合征的COX缺陷的家族中鉴定了SURF1基因中的8个纯合或复合杂合突变（参见，例如，185620.0006）。

在 24 名患有 COX 缺陷 Leigh 综合征的患者中，有 18 名（75%）患者，Tiranti 等人（1999）发现了 SURF1 基因的突变。总共发现了 13 种不同的突变，包括移码、无义和剪接位点突变，预计这些突变会导致蛋白质功能丧失。没有发现错义突变。此外，在 6 名被归类为“Leigh 样”的 COX 缺乏症患者或 16 名被归类为“非 LS”的 COX 缺乏症患者中，未发现 SURF1 突变。蒂兰蒂等人（1999）得出结论，SURF1 突变与 LS 特异性相关，并且 SURF1 是导致大多数 COX 缺陷的 LS 病例的基因。

蒂兰蒂等人（1999）报道了同卵双胞胎女性在生命第三年死于 Leigh 综合征。在受影响的双胞胎中发现了 SURF1 基因（185620.0006）的纯合错义突变。这种突变在他们的母亲的杂合状态下也被发现，但在他们的父亲中却没有。FISH 分析排除了父本等位基因的缺失，使用 22 个微卫星的单倍型分析证实了 9 号染色体的单亲二体性。

Teraoka 等人在一名表现为 Leigh 综合征的日本 MC4DN1 患者中（1999）鉴定了 SURF1 基因中的复合杂合突变（185620.0010; 185620.0011）。

Rahman 等人在一名健康、近亲孟加拉父母所生的 2 岁女孩中，出现了发育迟缓、整体神经发育退化和乳酸性酸中毒的症状（2001）鉴定出 SURF1 基因中的纯合突变（185620.0011）。患者的父母是该突变的杂合子。

萨科尼等人（2003）使用 25 个线粒体基因和 7 个核 COX 亚基基因对 30 名已知细胞色素 C 缺乏症和不同临床表型的患者进行了广泛的突变搜索。仅发现3个突变；Leigh 综合征患者中出现一种新的 SURF1 突变，肥厚型心肌病患者中出现 1 种新的和 1 种已知的 SCO2 突变。

Salviati 等人对一名 10 岁的 Leigh 综合征临床病程异常轻微的男孩进行了研究（2004）发现了 SURF1 基因（185620.0013）中的一个突变，该突变与同一等位基因上的常见多态性（573C-G）相关。该患者的外显子 4（185620.0003）中还存在 10 bp 缺失/2 bp 插入。父母双方均携带一种突变。

▼ 基因型/表型相关性

von Kleist-Retzow 等人在一项针对 157 名呼吸链缺陷患者的研究中（1998）发现复合体 I 的缺陷占 33%，复合体 IV 的缺陷占 28%，复合体 I 和 IV 的缺陷占 28%。复合体II和复合体III缺乏症分别占病例的4%和7%。该系列的主要临床特征是躯干肌张力低下（36%）、产前（20%）和产后（31%）生长迟缓、心肌病（24%）、脑病（20%）和肝衰竭（20%）。呼吸链缺陷类型与临床表现之间没有发现相关性，但复合物 I 和复合物 I+IV 缺陷在心肌病（p 小于 0.01）和肝衰竭（p 小于 0.05）病例中分别显着更常见。在整个系列中，性别比例基本平衡，但偏向于患有复合物 I 缺乏症的男性。在复杂 IV（20%）和复杂 I+IV（28%）缺陷以及北非家族（76%）缺陷中观察到父母近亲结婚率较高，表明常染色体隐性遗传。

核基因 COX10、SURF1 和 SCO2 均与孤立的 COX 缺陷相关，参与 COX 的成熟和组装，强调了这些基因在 COX 病理学中的主要作用。瓦尔诺特等人（2000）注意到这 3 个基因突变引起的临床表型差异。SURF1 突变与亚急性坏死性脑肌病（称为 Leigh 综合征）相关。SCO2 突变患者出现脑心肌病。COX10 突变的患者出现肾小管病变和脑白质营养不良。

博姆等人（2006）发表了一项回顾性、多中心研究，研究对象为斯拉夫族群中 180 名患有 COX 缺乏症的儿童，其中包括 101 名患有孤立性复合物 IV 缺乏症的患者和 79 名患有联合呼吸链复合物缺乏症的患者。在 75 名患者中鉴定出致病突变。在来自 35 个家庭的 47 名儿童中发现了 SURF1 基因突变，其中 89% 的孤立等位基因中存在特定的 2 bp 缺失（845delCT; 185620.0014）。所有携带 SURF1 突变的儿童均患有 Leigh 综合征。9 名患有脑肌病和/或心肌病的儿童存在 SCO2 基因突变，所有这些儿童均携带 1541G-A 等位基因（604272.0002）。9 名患有复合缺陷的儿童有不同的线粒体 DNA 缺失或耗尽，其中 6 名儿童具有常见的 MTTL1 突变（3243A-G；590050.0001）。临床上，患者在婴儿期或幼儿期出现脑病和神经系统损伤并伴有发育不良。在所检查的病例中，血液和脑脊液乳酸分别增加了 85% 和 81%。发病较早的儿童，尤其是那些 SURF1 和 SCO2 基因突变的儿童，病情更严重。66% 的患者在儿童时期死亡，其中近一半在出生后 18 个月内死亡。

▼ 动物模型

阿戈斯蒂诺等人（2003）创建了 SURF1 的组成型敲除小鼠（185620）。90% 的 Surf1 -/- 纯合子受植入后胚胎致死率影响；大约 30% 的活产动物在出生后第一个月内死亡，另有 15% 在出生后的前 6 个月内死亡。观察到肌肉力量和运动能力的显着缺陷，但大脑形态没有明显异常或明显的神经系统症状。在骨骼肌和肝脏中检测到 COX 活性的严重且孤立的缺陷，并且骨骼肌中对 COX 的组织化学反应和线粒体增殖减少。

▼ 历史

Adams 等人在患有 Leigh 综合征和细胞色素 C 氧化酶缺乏症的患者中（1997）没有发现 COX 复合体 13 个结构亚基中任何一个的致病突变，包括 10 个核编码基因和 3 个线粒体编码基因。

Parfait 等人在一系列 18 名患有孤立性 COX 缺乏症的患者中进行了研究（1997）未能检测到复合物 IV 的 3 个线粒体编码的 COX 亚基（MTCO1、MTCO2 和 MTCO3）中的突变。作者得出的结论是，引起疾病的突变可能存在于编码 COX 亚基或参与复合物组装的蛋白质的核基因中。

识别 COX 缺乏症核编码基因突变的早期方法

米兰达等人（1989）描述了一种区分导致 Leigh 综合征的 COX 缺陷的线粒体突变和核突变的巧妙方法：长期培养杂交细胞的细胞融合系统允许优先损失 1 个亲本细胞的线粒体 DNA，并证明 COX 缺陷已得到纠正来自母细胞的核DNA。

蒂兰蒂等人（1995）产生了 2 系传输软骨细胞杂种。第一个是通过将源自正常成纤维细胞的无核DNA的细胞母细胞与源自COX缺陷Leigh综合征患者的无线粒体DNA（即rho（0））的转化成纤维细胞融合而获得的。第二个细胞系是通过将源自人骨肉瘤细胞系的 rho（0）细胞与源自同一患者的细胞质融合而获得的。第一个细胞杂种系显示出特定且严重的 COX 缺陷表型，而在第二个细胞系中，包括 COX 在内的所有呼吸链复合物均正常。这些结果向作者表明，患者的 COX 缺陷是由于核基因突变所致。

作为蒂兰蒂等人研究的后续行动（1995），穆纳罗等人（1997）进行的研究表明，通过将另外 7 名 Leigh 综合征患者的 COX 转化成纤维细胞与缺乏线粒体的细胞融合而获得的杂交体中，COX + 表型可以恢复。这个结果，就像蒂兰蒂等人的结果一样（1995），通过核基因中存在突变来解释。在第二组实验中，Munaro 等人旨在证明 COX-Leigh 综合征是否是由于同一基因或不同基因的缺陷所致（1997）测试了通过将原始 COX 细胞系与其他 7 种细胞系中的每一种融合而衍生的几种杂交体。通过组织化学技术原位评估 COX 活性，通过分光光度测定评估细胞提取物中的 COX 活性。在所得杂交系中没有发现COX互补子。