多中心骨质溶解、结节病和关节病; MONA

TORG 综合征
结节-关节病-骨质溶解综合征
NAO 综合征
AL-AQEEL SEWAIRI
综合征骨质溶解症，遗传性多中心
TRG-WINCHESTER 综合征，前

多中心骨溶解、结节病和关节病（MONA）是由染色体 16q12 上的 MMP2 基因（120360）的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

赞克尔等人（2007）定义了他们认为的连续临床谱，包括 Torg 综合征、Winchester 综合征（277950）和 NAO 综合征。Torg 综合征的特征是存在多个无痛性皮下结节以及轻度至中度骨质疏松和骨质溶解，通常仅限于手和脚。从放射学上看，骨溶解伴随着掌骨和跖骨的特征性增宽。温彻斯特综合征表现为手脚严重骨质溶解以及全身骨质疏松和骨质变薄，与 NAO 类似，但特征性地不存在皮下结节。据报道，还有各种其他特征，包括面部粗糙、角膜混浊、牙龈肥大和心电图变化。NAO 综合征仅在沙特阿拉伯患者中出现过，一般较严重，有多个突出且疼痛的皮下结节，手脚大量骨质溶解，全身骨质疏松。面部粗糙和身体多毛是附加特征。

▼ 临床特征

在双表兄弟的后代中，Torg 等人（1969）描述了一种新型骨骼疾病。除了腕骨和跗骨的塌陷和吸收外，还出现骨质疏松、皮质变薄以及管状骨和长骨的口径增加。临床上，该疾病的特征是手指梭状增大以及膝盖、臀部和肘部的屈曲挛缩。提到的放射学特征将该疾病与常染色体显性遗传性骨溶解症区分开来（166300）。

索维格兰等人（1981）描述了一个家庭的 4 名成员似乎患有相同的疾病。爱森斯坦等人（1998）描述了一个 9 岁女孩的案例，她在 4 岁时首次出现手、脚和大关节关节炎的迹象。尽管她对抗炎药物有部分反应，并且一些实验室结果与炎症性疾病一致，但X光片显示腕骨和跗骨骨质溶解与指间关节糜烂相关。掌骨和跖骨的轴也变宽，皮质变薄。Eisenstein 等根据她病情的临床进展和放射学特征，提出 Torg 骨质溶解的诊断（1998）。

兰伯特等人（1989）报道了两名受影响的法国姐妹，她们是阿尔及利亚的近亲父母所生。鲁齐尔等人（2006）提供了姐妹们详细的临床病史和随访情况。3岁时，姐姐的左手小指出现疼痛性挛缩，并逐渐延伸至其他手指。后来，她出现手腕、肘部和肩部的屈曲挛缩。下肢也从远端到近端受到影响，10 岁时她就只能坐在轮椅上。其他特征包括躯干缩短、面部特征粗糙、腿部和脚踝前侧皮肤增厚且多毛。妹妹6个月大时发病较早，病程较严重。姐妹俩分别在35岁和24岁时复查，结果显示身材矮小，体重增加、大关节屈曲挛缩、脊柱后凸以及手脚非常小。皮肤很薄，姐姐的多毛症也消失了。没有白内障，智力发育正常。放射检查显示骨质减少明显进展，皮质普遍变薄，腕骨和跗骨进行性骨质溶解，指骨再吸收畸形，以及指间和掌指关节破坏。其他影像学特征包括纤细的跖骨骨干、膝关节强直、股骨和腓骨骨干内弯、骨盆畸形、髋臼明显凹陷、髋关节关节面侵蚀、椎体双凹面和脊柱侧凸。大关节屈曲挛缩、脊柱后凸以及非常小的手脚。皮肤很薄，姐姐的多毛症也消失了。没有白内障，智力发育正常。放射检查显示骨质减少明显进展，皮质普遍变薄，腕骨和跗骨进行性骨质溶解，指骨再吸收畸形，以及指间和掌指关节破坏。其他影像学特征包括纤细的跖骨骨干、膝关节强直、股骨和腓骨骨干内弯、骨盆畸形、髋臼明显凹陷、髋关节关节面侵蚀、椎体双凹面和脊柱侧凸。大关节屈曲挛缩、脊柱后凸以及非常小的手脚。皮肤很薄，姐姐的多毛症也消失了。没有白内障，智力发育正常。放射检查显示骨质减少明显进展，皮质普遍变薄，腕骨和跗骨进行性骨质溶解，指骨再吸收畸形，以及指间和掌指关节破坏。其他影像学特征包括纤细的跖骨骨干、膝关节强直、股骨和腓骨骨干内弯、骨盆畸形、髋臼明显凹陷、髋关节关节面侵蚀、椎体双凹面和脊柱侧凸。姐姐的多毛症也消失了。没有白内障，智力发育正常。放射检查显示骨质减少明显进展，皮质普遍变薄，腕骨和跗骨进行性骨质溶解，指骨再吸收畸形，以及指间和掌指关节破坏。其他影像学特征包括纤细的跖骨骨干、膝关节强直、股骨和腓骨骨干内弯、骨盆畸形、髋臼明显凹陷、髋关节关节面侵蚀、椎体双凹面和脊柱侧凸。姐姐的多毛症也消失了。没有白内障，智力发育正常。放射检查显示骨质减少明显进展，皮质普遍变薄，腕骨和跗骨进行性骨质溶解，指骨再吸收畸形，以及指间和掌指关节破坏。其他影像学特征包括纤细的跖骨骨干、膝关节强直、股骨和腓骨骨干内弯、骨盆畸形、髋臼明显凹陷、髋关节关节面侵蚀、椎体双凹面和脊柱侧凸。放射检查显示骨质减少明显进展，皮质普遍变薄，腕骨和跗骨进行性骨质溶解，指骨再吸收畸形，以及指间和掌指关节破坏。其他影像学特征包括纤细的跖骨骨干、膝关节强直、股骨和腓骨骨干内弯、骨盆畸形、髋臼明显凹陷、髋关节关节面侵蚀、椎体双凹面和脊柱侧凸。放射检查显示骨质减少明显进展，皮质普遍变薄，腕骨和跗骨进行性骨质溶解，指骨再吸收畸形，以及指间和掌指关节破坏。其他影像学特征包括纤细的跖骨骨干、膝关节强直、股骨和腓骨骨干内弯、骨盆畸形、髋臼明显凹陷、髋关节关节面侵蚀、椎体双凹面和脊柱侧凸。

赞克尔等人（2005）报道了一名来自意大利南部的近亲父母所生的受影响儿童。在健康度过第一年后，孩子的身高和体重下降到了第三个百分位数以下。在出生的第二年，她的手指出现退行性变化，并迅速延伸到其他关节，导致她在三岁时只能坐在轮椅上。童年时期，她患上了 I 型糖尿病（见 222100）和甲状腺功能减退症。尽管有残疾，她的智力发育正常，并就读于正规学校。21 岁时的临床检查显示，一名女性身材非常矮小，体重轻（16 公斤），手脚有明显的短指。她的面部特征轻微粗糙，全身多毛，颈部有匍匐状红斑皮肤病变。不存在皮下结节。放射学评估显示严重的全身骨质疏松症和溶骨性变化，特别是手和脚。赞克尔等人（2005）认为没有皮下结节与温彻斯特综合征一致。作者指出，内分泌异常以前没有与温彻斯特综合征相关的报道，可能是偶然的，特别是因为有甲状腺疾病家族史。

阿尔-马尤夫等人（2000）研究了来自沙特阿拉伯 6 个无关家庭的 10 名患者（6 名女性和 4 名男性），他们患有常染色体隐性遗传疾病，其特征是同时出现结节病、关节病和骨质溶解。所有 10 名患者均患有结节病和远端关节病。其中 8 人的手部变形，4 人的手部疼痛。所有病例的父母都是表兄弟姐妹，并且 3 个家庭有超过 1 个受影响的孩子。所有患者均发现骨质减少和骨管不足，远端多于近端，上肢受影响的情况多于下肢。腕骨和跗骨中可见骨质溶解。其他常见的发现包括颅缝硬化、短头畸形和锁骨内侧端宽。

艾尔-阿基尔等人（2000）还研究了沙特阿拉伯的一个近亲家庭，其中 2 名患有面部异常和身材矮小的受影响同胞在出生后的最初几个月就出现了掌骨、跖骨和指间关节的远端关节病。关节病最终进展到近端关节，导致两名同胞出现严重的强直和严重的全身骨质减少。面部变化包括突眼、鼻梁狭窄、球鼻和小颌畸形。此外，他们还有大而疼痛的纤维胶原掌垫和足底垫以及轻度的身体多毛症。受影响的个体智力正常，肾功能正常。尽管 Al-Aqeel 等人（2000）认为这种具有常染色体隐性遗传的多中心骨质溶解形式与 Torg 骨质溶解综合征非常相似，

▼ 测绘

马蒂涅蒂等人（2001）通过使用 Al-Aqeel 等人研究的家庭成员，将 NAO 综合征疾病位点对应到染色体 16q12-q21（2000）和 Al-Mayouf 等人（2000）进行全基因组搜索纯合子代微卫星标记。单倍型分析将关键区域缩小到 1.2 cM 区域，该区域跨越编码基质金属蛋白酶-2（MMP2；120360）（也称为明胶酶 A 和 IV 型胶原酶）的基因。他们在受影响的家庭成员的血清或成纤维细胞中没有发现 MMP2 酶活性。

▼ 分子遗传学

Al-Aqeel 等人研究了患有 NAO 综合征的家庭（2000）和 Al-Mayouf 等人（2000），马蒂涅蒂等人（2001）鉴定了不同的家族特异性同等位 MMP2 突变（120360.0001 和 120360.0002）。

Zankl 等人在一名被诊断患有温彻斯特综合征的意大利患者中（2005）鉴定出 MMP2 基因（120360.0003）中的纯合突变，以及 Lambert 等人报道的阿尔及利亚血统的 2 姐妹中的纯合突变。Rouzier 等人（1989）患有温彻斯特综合症（2006）鉴定出 MMP2 基因中的纯合框内缺失（120360.0004）。埃文斯等人（2012）在一名最初的温彻斯特综合征患者中发现 MMP2 基因没有突变（Winchester et al., 1969），而是在 MMP14 基因（600754.0001）中发现了纯合突变。埃文斯等人（2012）指出 Zankl 等人报告的患者（2005）和 Rouzier 等人（2006）患有 MONA，而不是温彻斯特综合症。

在爱森斯坦等人报道的 Torg 综合征患者中（1998），Zankl 等人（2007）鉴定了 MMP2 基因突变的复合杂合性（120360.0001 和 120360.0005）。明胶酶谱显示该患者 MMP 活性完全丧失。

▼ 动物模型

莫西格等人（2007）生成了 Mmp2 -/- 小鼠，并观察到关节炎引起的人类多中心骨质溶解的减弱特征，包括骨矿物质密度的逐渐丧失、关节软骨破坏以及长骨和颅面发育异常。这些变化与体内成骨细胞和破骨细胞数量显着且发育受限的减少有关。出生 4 天时，Mmp2 -/- 小鼠的成骨细胞和破骨细胞比对照同窝小鼠少约 50%，但这些差异在 4 周龄时几乎消失。

▼ 历史

2006 年修订的《骨体质疾病分类学》将 Torg 和 Winchester 综合征分类为一个整体，而 NAO 综合征则为一个变体（Superti-Furga 和 Unger，2007）。