格雷夫斯病，易感性，1； GRD1

• GRD
• 甲状腺毒症、
• 甲状腺功能亢进症、自身免疫性

细胞遗传学位置：14q31 基因组坐标（GRCh38）：14:78,800,001-89,300,000

格雷夫斯病（GRD1） 易感位点已被定位到染色体 14q31。

Graves 病的其他基因座包括染色体 20q13 上的 GRD2（603388）、Xp11 上的 GRDX1（300351） 和 Xq21.33-q22 上的 GRDX2（参见 300351）。

Graves 病还被定位到几个导致自身免疫性甲状腺疾病易感性的位点，包括桥本甲状腺炎（HT; 140300）：AITD1（608173） on 6p11；AITD2（608174）5q31-q33；AITD3（608175）于2024年8季度；AITD4（608176） 于 10 季度，AITD5（601941） 于 18 季度。

▼ 说明

格雷夫斯病是一种自身免疫性疾病，其中促甲状腺素受体（TSHR; 603372） 的抗体会导致受体的组成性激活和甲状腺激素水平升高。Wilkin（1990）回顾了受体自身免疫引起的激素过多和激素缺乏的内分泌紊乱。

▼ 遗传

多项证据表明格雷夫斯病在家庭中发生。Bartels（1941） 认为 Graves 病是一种简单的常染色体隐性遗传，女性的性别相对有限，纯合子的外显率降低（70% 至 80%）。Martin 和 Fisher（1945） 假设存在一种诱发突眼性甲状腺肿的隐性因素；然而，Martin 和 Fisher（1951） 没有发现毒性结节性甲状腺肿有遗传基础的证据。英格巴尔等人（1956） 发现一名甲状腺毒症患者的甲状腺功能正常的亲属存在甲状腺代谢异常。Levit 在苏联的早期研究中更倾向于显性遗传（Fraser，1967）。隐性假说和显性假说都没有令人满意的证据。

S致命物n（1972） 支持甲状腺功能亢进症和桥本甲状腺炎的多基因遗传。

Horwitz 和 Refetoff（1977） 发现，家族性甲状腺素结合球蛋白缺乏的患者患 Graves 病的频率较高（314200）。

▼ 临床管理

维特等人（1986） 发现，他们在同胞中观察到的新生儿甲状腺毒症是由患有格雷夫斯病的母亲经胎盘传递甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI） 引起的。这是一个短暂的现象（这种疾病不同于先天性非自身免疫性甲状腺功能亢进症（609152）。）第一个婴儿接受了换血和碘化钾治疗；第一个婴儿接受了换血和碘化钾治疗；第一个婴儿接受了换血治疗。第二种是宫内注射丙硫氧嘧啶（给母亲）来控制胎心率，然后是碘化钾。由于甲状腺次全切除术，母亲的甲状腺功能正常。新生儿甲状腺毒症类似于孟德尔精神病。维特等人（1986） 指出，新生儿甲状腺毒症以及晚年智力障碍造成的死亡率相当高。

马可奇等人（2001） 使用眼眶放疗联合口服或静脉注射糖皮质激素随机治疗了 82 名患有中度至重度活动性 Graves 眼病的连续患者。眼球突出和眼睑宽度显着减少，两组之间没有差异。两组的复视均显着改善：27 名静脉注射糖皮质激素患者中的 13 名（48.1%）复视消失（p 小于 0.005），33 名口服糖皮质激素患者中的 12 名（36.4%）复视消失。作者得出结论，大剂量静脉注射糖皮质激素和口服糖皮质激素（与眼眶放射治疗相关）可有效治疗严重 Graves 眼病，但静脉注射途径似乎比口服途径更有效、耐受性更好，且发生率较低的副作用。

罗伯逊等人（2003） 进行了一项前瞻性研究，以确定外部电离辐射是否可以对格雷夫斯眼病的眼眶表现产生有利影响。在进行眼眶放疗之前，2 名患者发现视网膜微血管异常，其中 1 名患者为双侧，另一名患者为单侧。在研究过程中，后一位患者未受影响的视网膜中重新出现微血管异常，而另一只眼睛的视网膜病变却在进展。另外 2 名患者的双眼重新出现视网膜微血管异常及其后遗症。这些发现导致作者不鼓励进一步用放射治疗格雷夫斯眼病。

巴贝罗等人（2004） 描述了 3 名后鼻孔闭锁患者（608911），其母亲在怀孕期间接受甲硫咪唑治疗甲状腺毒症（格雷夫斯病；桥本甲状腺炎，140300）。

▼ 发病机制

Shimojo 等人通过用转染人促甲状腺激素受体（TSHR; 603372） 和 MHC II 类分子（但不是单独转染其中任何一种）的成纤维细胞对小鼠进行免疫接种（1996）诱导的免疫性甲状腺机能亢进症具有格雷夫斯病的主要体液和组织学特征：刺激性 TSHR 抗体、促甲状腺素结合抑制性免疫球蛋白（与刺激性 TSHR 抗体不同）、甲状腺激素水平升高、甲状腺肿大、甲状腺细胞增多和甲状腺细胞侵入滤泡腔。结果表明，表达天然形式 TSHR 的细胞上 MHC II 类分子的异常表达可导致诱导功能性抗 TSHR 抗体刺激甲状腺。下条等人。

在格雷夫斯病和桥本甲状腺炎中，甲状腺反应性 T 细胞都会形成并浸润甲状腺。正如 Davies（2000） 所评论的，在 Graves 病中，大多数 T 细胞经历 Th2 分化并激活 B 细胞产生 TSHR 抗体，从而刺激甲状腺并导致临床甲状腺功能亢进症。相反，正如 Weetman（1996） 所评论的，桥本甲状腺炎是由甲状腺浸润性 T 细胞的 Th1 转换引起的，它会诱导甲状腺滤泡细胞凋亡和临床甲状腺功能减退症。

Bahn 和 Heufelder（1993） 回顾了 Graves 眼病的发病机制。

▼ 生化特征

心血管表现是甲状腺激素紊乱患者的常见表现。一氧化氮（NO） 在血管内皮介导的舒张中发挥着关键作用。NO 是通过 NO 合酶从 L-精氨酸合成的，NO 合酶是一种受内源性化合物（主要是 ADMA）抑制的酶。赫尔梅内吉尔多等人（2002） 研究了与对照受试者相比，甲状腺功能减退症和甲状腺功能亢进患者的血浆 L-精氨酸和二甲基精氨酸浓度以及 NO 产生是否发生改变。通过 HPLC 分析 L-精氨酸、ADMA 和对称二甲基精氨酸（SDMA）。通过基于格里斯试剂的比色法，以血浆亚硝酸盐加硝酸盐（NOX） 浓度的形式测量 NO。甲状腺功能减退组的 L-精氨酸、ADMA 和 SDMA 血浆水平与对照组相似，而甲状腺功能亢进症患者的这些值显着增加，其中大多数患有格雷夫斯病。甲状腺功能亢进患者的 L-精氨酸/ADMA 比率降低，导致 NOX 产生减少。当所有受试者一起分析时，游离 T4 水平与 ADMA 呈正相关，与 NOX 呈负相关。

▼ 测绘

染色体 14q31 上的 GRD1 位点

通过连锁分析，De Roux 等人（1996） 将 TSHR 基因（603372） 作为候选基因排除在分离 Graves 病的大型多重影响的 Welch 和 English 家族中。

为了确定格雷夫斯病的易感基因，Tomer 等人（1997） 研究了 8 个候选基因座区域的 DNA 标记：HLA 区域、TSHR、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白（188450）、IDDM4（600319）、IDDM5（600320）、免疫球蛋白重链基因（147100） 和 CTLA4。在患有 Graves 病的患者中，除染色体 14q31 上 TSHR 区域的标记外，所有候选基因座均获得负 lod 评分。假设遗传模式为显性且外显率为 0.8，标记 D14S81 给出最高分数（最大 lod = 2.05，theta = 0.01）。该基因座被称为GRD1。这些数据证实了作者之前的观察，即 HLA 基因区域缺乏 Graves 病必需的疾病位点，并表明 14q31 上存在一个重要的易感基因，

额外的联系和关联研究

巴贝西诺等人（1998） 研究了总共 45 个多重家庭，其中至少有 2 名成员患有 Graves 病（55 名患者）或桥本甲状腺炎（72 名患者）。他们使用连锁分析来评估与雌激素活性相关的候选易感基因，例如 ESR1（133430）、ESR2（601663） 和 ARO（107910）。他们的结论是，他们的数据排除了 ESR1 和 ARO 在自身免疫性甲状腺疾病遗传易感性中的主要作用，但 ESR2 仍然是一个候选基因座。

与染色体 2q24 上的 IFIH1 基因关联

萨瑟兰等人（2007） 在 602 名格雷夫斯病患者、214 名艾迪生病（240200） 患者和 446 名健康对照中研究了 A946T 替代（rs1990760）。与 508/892（57%） 对照等位基因相比，ala946 等位基因存在于 796/1204（66%） 格雷夫斯病患者等位基因中（比值比 = 1.47；5-95% CI，1.23-1.76；p = 1.9 x 10（ -5））。相比之下，阿狄森氏病中该标记的等位基因没有关联。

与染色体 2q33 上的 CTLA4 基因的关联

瓦伊迪亚等人（1999） 对 77 名患有自身免疫性甲状腺疾病的同胞对进行了基因分型，检测了跨越 2q31-q33 的 CTLA4（123890） 区域的 8 个多态性标记，以及跨越 6p21 的 MHC 区域的 5 个标记。非参数分析显示 Graves 病与 CTLA4 区域存在连锁，标记 D2S117 处的非参数连锁（NPL） 得分峰值为 3.43（p = 0.0004）。共享零等位基因的受影响全同胞比例达到最小值 0.113，接近 D2S117。有兄弟姐妹的家庭在 D2S117 的 NPL 峰值为 3.46，而只有女性受影响的家庭的 NPL 得分为 2.00，这表明有男性受影响的家庭的影响更大。在标记 D6S273 和 TNFA（191160） 之间的 MHC 基因座上发现的连锁证据较少，峰值 NPL 得分为 1.95。瓦伊迪亚等人。

唐纳等人（1997）确定了 305 名格雷夫斯病患者、293 名胰岛素依赖型糖尿病患者（IDDM;222100） 和 325 名对照者的 CTLA4 49A-G（T17A; 123890.0001） 多态性频率。Graves 病患者的 ala17 等位基因显着多于对照，无论是纯合子（21% vs 13%）还是杂合子（53% vs 46%），纯合子 thr17 等位基因较少（26% vs 42%；P 小于 2） x 10-4）。ala 阳性患者的表型频率（73%） 显着高于对照组（58%；p = 10-4；相对风险 = 2）。

上田等人（2003） 将 CTLA4 基因的多态性确定为常见自身免疫性疾病 Graves 病、自身免疫性甲状腺功能减退症和 I 型糖尿病风险主要决定因素的候选者（参见 601388）。在人类中，疾病易感性被对应到 CTLA4 的非编码 6.1-kb 3-prime 区域，其常见等位基因变异（参见 123890.0002）与 CTLA4 可溶性可变剪接形式的较低 mRNA 水平相关。在 I 型糖尿病小鼠模型中，易感性还与 CTLA4 基因剪接变异相关，其中编码缺乏 CD80（112203）/CD86（601020） 配体结合结构域的分子的剪接形式产生减少。

楚等人（2011） 对 1,536 名格雷夫斯病患者和 1,516 名对照者进行了全基因组关联研究，然后评估了第二组 3,994 名病例和 3,510 名对照者中的一组相关 SNP。楚等人（2011） 证实了与 CTLA4 上的 rs1024161 的关联；T 是风险等位基因（综合优势比 = 1.30；95% CI 1.23-1.38；P = 2.34 x 10（-17））。

与染色体 4q13 上的 GC 基因的关联

Pani 等人研究了维生素 D 内分泌系统的免疫调节作用以及 GC 对全身 1,25-二羟基维生素 D 的重要性（2002） 对具有受格雷夫斯病（95 个谱系） 或桥本甲状腺炎（140300）（92 个谱系） 影响的后代的家族进行基因分型，其中包括 561 个白种人血统个体，针对 T420K（139200.0001）、D416E（139200.0002） 和内含子8 GC（139200.0003） 多态性。格雷夫斯病患者中内含子 8 多态性存在显着的传递不平衡（p 小于 0.03），但外显子 11 多态性则不存在显着传递不平衡。他们发现等位基因 8 比等位基因 10 更容易遗传给患者；观察到的等位基因 6 的频率太低，无法进行统计评估。相比之下，IVS8 和外显子 11 多态性均与桥本甲状腺炎无关。DQ2+ 和 DQ2-（见 146880）患者的母体和父体遗传以及等位基因频率在这两种疾病中没有差异。作者得出结论，DBP 基因的等位基因变异导致其人群对格雷夫斯病易感，但不会对桥本甲状腺炎易感。他们还得出结论，这些发现支持维生素 D 内分泌系统在甲状腺自身免疫中的作用。

与 6p21 染色体上的 HLA 区域相关

Sasazuki（1981） 提供的数据表明，2 个主要基因，一个与 HLA（位于 6 号染色体上）相关，一个与 Gm（位于 14 号染色体上）相关，与 Graves 病的易感性有关。他研究了 30 个有 2 名或以上一级亲属受影响的日本家庭。除 1 名女性外，所有受影响的同胞均具有 HLA 和 Gm 单倍型。这一特殊病例可以根据 HLA 和与格雷夫斯病相关的 HLA 易感基因之间的重组来解释。HLA连锁基因似乎与HLA-DR5存在强连锁不平衡，但格雷夫斯病和特定免疫球蛋白同种异型之间没有发现显着关联。Sasazuki（1981） 通过使用日本格雷夫斯病的估计发病率为 0.008 进行统计分析得出结论，HLA 和 Gm 连锁基因似乎都是隐性的，他们的基因频率分别为0.18和0.20，外显率在0.45和1.0之间。乌诺等人（1981） 提出的证据表明，其中一个基因与 HLA-DR 密切相关，另一个与编码 Gm 同种异型的基因相关。

帕亚米等人（1989） 证实 Graves 病与 HLA-DR3 呈正相关。此外，他们发现 DR5 与格雷夫斯病之间呈负相关。这不是 DR3 增加的结果。当单独考虑有或没有眼病的患者时，发现没有眼病的患者 DR4 频率显着增加。当作者将同胞对方法应用于数据时，他们发现单倍型共享的频率明显偏离预期的四分之一、二分之一、四分之一分布，如果疾病与 HLA 无关，则预期分布是预期的。研究结果表明，在所研究的白种人和中国人的 HLA 区域或附近都存在疾病基因。

休华德等人（1998） 在 DRB1（142857）、DQB1（604305） 和 DQA1（146880） 位点对 228 名格雷夫斯病患者、364 名对照者和 98 个家庭（父母、患者和未受影响的同胞）进行了基因分型。病例对照研究显示，与对照相比，DRB10304（47% vs 24%；pc 小于 1.4 x 10-5）、DQB102（58% vs 46%；pc 更少）的 Graves 病频率增加小于 0.035）、DQB10301/4（42% vs 28%；pc 小于 3.5 x 10-3）和 DQA10501（67% vs 39%；pc 小于 7 x 10-6）。与对照组（24%；pc 小于 1.8 x 10-5；优势比为 2.72）相比，格雷夫斯病（47%） 中的 DRB10304-DQB102-DQA10501 单倍型增加。没有观察到这些等位基因的孤立关联。在家庭中观察到 DRB10304-DQB102-DQA10501 从单倍型杂合的父母优先遗传给受影响的同胞（72%）（卡方 = 11。95; 1 df；p = 0.0005）。缺乏对未受影响同胞的优先遗传（53%；卡方为 0.19；1 df；p = NS）排除了隔离扭曲。这些结果向 Heward 等人提出了建议（1998） Graves 病和 HLA II 类区域之间的连锁不平衡是由于扩展的单倍型 DRB10304-DQB102-DQA1*0501 造成的。

陈等人（1999） 使用基于 PCR 的序列特异性引发对 2 组患有 Graves 病的北美（佛罗里达州盖恩斯维尔和加拿大多伦多）白种人患者进行了 DRB1 和 DQB1 加 DRB3（612735） 亚型的 HLA 基因型检查。他们将患者分为发病年龄较早（小于 20 岁、13.1 +/- 4.8 岁；30 名患者）或发病年龄较晚（38.8 +/- 9.7 岁；62 名患者），并将结果与​​ 192 名正常人进行比较。控制。陈等人（1999） 发现 DRB103 与 Graves 病相关，但早发患者的优势比高于晚发患者（3.7 vs 2.2）。两组患者中 DRB108 的频率也有所增加，但仅在早发性 Graves 病患者中显着增加（p = 0.001；卡方 = 10.8）。在两组患者中，DRB3 与 Graves 病高度相关（分别为 p = 0.009；卡方 = 6.83 和 p = 0.0015；卡方 = 10.1）；然而，DRB3 的亚型显示出不同的敏感性。虽然 DRB30101 和 DRB30202 的频率在整个队列中均有所增加，但 DRB30301 的频率并未增加。早发性 Graves 病患者中的 DRB30101 和晚发性 Graves 病患者中的 DRB30202 均具有显着的 P 值。当去除所有亚型的DRB103-DRB3单倍型进行分析时（所有DRB103阳性也有DRB30101），晚发Graves病患者中DRB30202的频率仍然显着高于普通Graves病患者。对照组（p = 0.0043；卡方 = 8.13），但 DRB3 不再与早发组呈正相关。此外，陈等人（1999） 发现 DRB107 与两组患者均呈负相关（分别为 p = 0.024；卡方 = 5.10 和 p = 0.0085；卡方 = 6.93）。作者得出结论，DRB30202 比 DRB103 更有可能成为晚发 Graves 病患者的主要易感基因座。

陈等人（2000） 使用基于 PCR 的序列特异性启动方法，研究了 49 名成年发病 Graves 病的非洲裔美国患者和 47 名种族匹配对照者的 DRB1、DQB1、DRB3 亚型、DQA10501、DQA10201 和 CTLA4 多态性。他们发现患者中 DRB3 的频率显着增加（75.5% vs 57.4%，p = 0.006，卡方 = 3.52），尤其是 DRB30202 亚型（53.1% vs 23.4%，p = 0.003，卡方 = 3.52） = 8.91）。此外，虽然患者中 DQA10501 的频率增加（p = 0.018，卡方 = 5.63），但发现 DRB3/DQA10501 或 DRB30202/DQA10501 的单倍型关联性更强（分别为：P = 0.008，卡方 = 7.0；p = 0.0008，卡方 = 11.34。作者得出结论，DRB30202，特别是当在单倍型中与 DQA1*0501 一起发现时，是成年非洲裔美国人格雷夫斯病的易感基因。考虑到这些数据与白人患者的数据，他们得出结论，主要的 Graves 易感位点可能是 DRB3，而不是 DRB1。

HLA II 类基因 DRB1、DQB1 和 DQA1 与 Graves 病相关，但由于该区域内的强连锁不平衡，很难确定主要涉及哪种病因变异。西蒙兹等人（2005） 对 871 名格雷夫斯病患者和 621 名对照受试者在这 3 个位点进行了基因分型，发现所有这些都与该疾病相关。逐步逻辑回归分析表明，这种关联可以用 DRB1 或 DQA1 来解释，但不能用 DQB1 来解释。为了扩展先前的结果，预测了每个受试者的 DRB1 外显子 2 编码的肽结合结构域的氨基酸序列，并且通过使用逻辑回归，分析了每个位置与 GD 的关联。102 个氨基酸中，70 个没有提供信息；其余 32 个氨基酸中，13 个与 GD 相关。最强的关联位于 β-74 位置。该分析与 DRB1 分子外显子 2 的 β-74 位点可能在 DRB1 向 T 淋巴细胞呈递自身抗原中具有特定且核心的作用的可能性是一致的。然而，西蒙兹等人（2005） 不能排除 DQA1 或影响 DRB1 功能或表达的其他多态性的主要作用。

楚等人（2011） 对 1,536 名格雷夫斯病患者和 1,516 名对照者进行了全基因组关联研究，然后评估了第二组 3,994 名病例和 3,510 名对照者中的一组相关 SNP。楚等人（2011） 证实了 HLA-DR-DQ 基因与 rs6903608 的关联。C 等位基因是风险等位基因（比值比 = 1.34；95% CI 1.26-1.41；组合 P 值 = 5.12 x 10（-24））。楚等人（2011） 还证实了与 HLA-DR-DQ 基因上的 rs6457617 的关联；T 是风险等位基因（优势比 = 1.40；95% CI 1.32-1.48；P = 7.38 x 10（-33））。楚等人（2011） 还证实了 HLA-DPB1 基因中与 rs2281388 的关联；T 是风险等位基因（优势比 = 1.64；95% CI 1.55-1.74；组合 P = 1.50 x 10（-65））。此外，Chu 等人（2011） 证明与 6p21 号染色体上的 MUC21 基因（616991） 的 rs4947296 存在关联，位于 HLA 基因座的上游（位置 31,166,157）；C 是风险等位基因。楚等人（2011） 发现比值比为 1.77，95% CI 为 1.65-1.91，合并 P = 3.51 x 10（-51）。

与染色体 12q12-q14 上维生素 D 受体基因的关联

班等人（2000） 研究了 180 名日本 Graves 病患者（48 名男性和 132 名女性）和 195 名对照者（67 名男性和 128 名女性）维生素 D 受体（VDR；601769）基因多态性的分布。VDR 多态性由 BsmI 核酸内切酶限制性定义，产生基因型 BB（两个等位基因上均无限制性位点）、bb（两个等位基因上均无限制性位点）或 Bb（杂合）。至少 1 个 B 等位基因赋予格雷夫斯病 1.5 的相对风险。作者得出的结论是，VDR 基因与日本格雷夫斯病之间存在关联。

与染色体 7q31 上的 SLC27A4 基因的关联

哈吉·卡塞姆等人（2003） 分析了 SLC26A4 基因（605646） 周围的多态性微卫星标记，该基因编码 pendrin（碘化物到甲状腺的顶端转运蛋白），以研究 SLC26A4 在 AITD 遗传控制中的作用。Hadj Kacem 等人在突尼斯的样本中使用病例对照和基于家庭的设计（2003） 发现证据表明 SLC26A4 可能是 AITD 的易感基因，在 Graves 病和桥本甲状腺炎中具有不同的作用。

与染色体 14q31 上的 TSHR 基因相关

德查罗等人（2005） 鉴定了包含 TSHR 基因（603372） 和 SNP 的连锁不平衡区块，这些 SNP 捕获了大部分区块内单倍型多样性，然后对 1,059 名患有自身免疫性甲状腺疾病的白人患者和 971 名白人对照者进行了这些和其他常见 SNP 的基因分型。作者确定了跨 2 个连锁不平衡块的单倍型，该单倍型与格雷夫斯病显着相关。德查罗等人（2005）通过在一个由 1,366 名自身免疫性甲状腺疾病患者和 1,061 名对照组成的单独白种人组中对与 Graves 病关联性最强的 SNP rs2268458 进行基因分型，重复了这些发现，并提出 TSHR 是 Graves 病特异性基因座。

平谷等人（2005） 报道了自身免疫性甲状腺疾病（AITD）/格雷夫斯病（GD）/桥本甲状腺炎与多个 SNP 之间的显着关联。具体而言，TSHR 基因内含子 7 中的 SNP JST022302 和几个相邻的 SNP 与 GD 显着相关（P = 0.039-0.0004），但与桥本甲状腺炎无关。此外，他们通过连锁不平衡分析鉴定了内含子 7 周围的 3 个单倍型块。在单倍型病例对照分析中，包括 JST022302 在内的单倍型块中的单个 SNP 单倍型 [AATG（CT）6（TT）AG] 显示与 GD 显着相关（P = 0.0058）。作者得出结论，TSHR 基因内含子 7 的等位基因与 GD 易感性有关。

布兰德等人（2009） 研究了 98 个 SNP（包括 70 个标签 SNP）的组合，跨越 TSHR 基因周围延伸的 800 kb 区域，以细化 768 名 GD 受试者和 768 名匹配对照的队列中的关联。关联性最强的是 rs179247（p = 8.9 x 10（-8），OR = 1.53）和 rs12101255（p = 1.95 x 10（-7），OR = 1.55），它们均位于 TSHR 基因的内含子 1 中。rs179247 的关联在另外 303 个 GD 家族中得到复制（p = 7.8 x 10（-4））。对 12 个甲状腺组织样本的定量 RT-PCR 分析表明，与疾病相关的基因型（rs179247 的 AA 和 rs12101255 的 TT）显示，相对于 2 个 TSHR 剪接变体 ST4 和 ST5，全长 TSHR 的 mRNA 表达比率降低。

楚等人（2011） 对 1,536 名格雷夫斯病患者和 1,516 名对照者进行了全基因组关联研究，然后评估了第二组 3,994 名病例和 3,510 名对照者中的一组相关 SNP。楚等人（2011） 确认与 rs12101261 相关；T 是风险等位基因（优势比 1.35；95% CI 1.28-1.43，组合 P = 6.64 x 10（-24））。

与染色体 19p13.3-p13.2 上的 ICAM1 基因相关

由于 ICAM1（147840） 在淋巴细胞浸润甲状腺中起着关键作用，并且可溶性 ICAM1 的浓度与 Graves 病的临床活动和治疗状态显着相关，Kretowski 等人（2003） 评估了格雷夫斯病受试者与健康对照者中 ICAM1 基因 721G-A（G241R） 和 1405A-G（K469E） 多态性的频率。Kretowski 等人在一组 235 名格雷夫斯病患者和 211 名健康对照者中进行了研究（2003） 发现 721G-A 多态性与 Graves 病发病年龄较早（40 岁之前）相关，而 1405A-G 多态性可能易患 Graves 眼病。克雷托夫斯基等人。

▼ 动物模型

Chen 等人使用腺病毒介导的格雷夫斯病小鼠模型（2003） 证明，当腺病毒表达游离 α 亚基时，甲状腺肿和甲状腺功能亢进症的发生程度显着高于基因修饰的 TSHR（其最小程度地裂解为亚基）（p 小于 0.005）。陈等人（2003） 得出的结论是，脱落的 α 亚基会诱导或增强免疫反应，导致格雷夫斯病中的甲状腺功能亢进。