神经发育障碍伴有运动和语言障碍; NEDMIAL

有证据表明伴有可变运动和语言障碍的神经发育障碍（NEDMIAL）是由染色体 3p21 上 DHX30 基因（DHX30; 616423）的杂合突变引起的。

▼ 说明

NEDMIAL 是一种神经发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓和婴儿早期明显的肌张力减退，导致喂养困难、步态共济失调或无法行走、语言发育迟缓或缺失以及智力发育受损，有时伴有行为异常，例如拍手。其他常见特征可能包括睡眠障碍、非特异性畸形面部特征和关节过度松弛（Lessel 等人，2017 年和 Mannucci 等人，2021 年总结）。

▼ 临床特征

莱塞尔等人（2017）报告了 12 名无关的患者，年龄从 3 岁到 17 岁不等，患有从婴儿早期就明显的严重神经发育障碍。大多数患者是欧洲裔白种人，但有 2 名西班牙裔、1 名土耳其裔、1 名也门/的黎波里犹太裔。患者在婴儿期出现精神运动发育迟缓、肌张力低下和喂养困难。所有人都有严重的智力障碍。许多人有行为异常，包括自闭症特征、攻击性行为、较低的挫折容忍度和刻板印象，尽管有些人被描述为愉快或微笑。除 2 名患者外，所有患者均无语言能力，并且沟通能力非常差或缺乏，尽管少数患者有一些非语言手势和声音。六名患者从未实现孤立行走，四名患者行走时步态共济失调。3 名患者出现癫痫发作，1 名患者出现听力损失。一些患者的脑成像正常，但其他患者则显示非特异性异常，包括脑萎缩、小脑萎缩、脑室扩大和髓鞘形成延迟。其他常见特征包括睡眠异常、磨牙症、关节过度活动、持续性指垫、手指变细、扁平足、精细运动技能差以及不自主运动，例如肌张力障碍或舞蹈症。许多患者具有不同的畸形面部特征，如小头、斜视、内眦赘皮、一字眉、高腭、低位耳、口面部肌张力低下、饱满的眼睑和下唇外翻。患者严重残疾；没有人上学，许多人没有有目的的手部动作，精细运动技能受损，至少有 1 名患者在 13 岁时出现双重失禁。Eldomery 等人之前曾报道过其中两名患者（先证者 F 和 G）（2017）作为接受外显子组测序患者的大型研究的一部分。

曼努奇等人（2021）描述了 25 名存在 DHX30 基因变异的患者。在 19 名解旋酶核心结构域高度保守基序内具有杂合错义变异的患者中（包括 1 名嵌合体），所有患者均具有与 NEDMIAL 一致的表型：所有患者均具有整体发育迟缓、智力发育受损、严重言语障碍（14 名患者为非语言障碍）其他人有语言迟缓）和步态异常（只有 9 人学会走路，全部都是共济失调步态）。其他发现包括 18 例肌肉张力低下、16 例喂养困难、13 例小头畸形、14 例关节过度活动、11 例大脑结构异常、9 例睡眠障碍、8 例斜视、5 例自闭症特征和 4 例癫痫发作。错义变异镶嵌的患者（个体 6）的临床病程较轻，2岁零8个月能走路，15岁能说简单句子。四名患有杂合单倍体不足或蛋白质截短变异（移码或无义、全基因缺失或框内缺失）的患者具有较温和的 NEDMIAL 表型，伴有轻度肌张力低下，在生命的第二年能够行走， 3 岁时至少会说 20 个单词（全基因缺失的患者（个体 24）有一个包含其他 9 个基因的大缺失。）两名患者（个体 21 和 4）具有明显不同的表型。21 号个体在解旋酶核心域外具有杂合变异，精神运动发育不明显，直到 8 岁时出现躯干共济失调。她的运动技能出现退化，并出现注意力不集中的认知问题。个体 4 的纯合变异被归类为意义不明的变异，患有早发性婴儿癫痫性脑病，并在 11 个月大时死亡。

▼ 遗传

Lessel等人报道的所有12例NEDMIAL患者中存在杂合DHX30突变（2017）从头开始。曼努奇等人（2021）报道了一名患者从嵌合体母亲那里遗传了这种突变。

▼ 分子遗传学

在 12 名无关的 NEDMIAL 患者中，Lessel 等人（2017）在 DHX30 基因（616423.0001-616423.0006）中鉴定出 6 个不同的从头杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。所有突变都发生在解旋酶核心区域内，预计该区域会介导 ATP 结合/水解或 RNA 识别。体外细胞表达研究表明，与野生型相比，ATP 结合基序 II 或 VI（616423.0002-616423.0006）中出现的所有 5 个变体均表现出明显降低的 ATP 酶活性。剩下的 1 个变体（R493H；616423.0001）位于假定的 RNA 结合基序 Ia 中，不会改变 DHX30 的 RNA 依赖性活性，但确实干扰了对某些靶标 RNA 的结合能力。将突变转染到人类细胞系（U2OS）中表明，突变蛋白在细胞质应激颗粒中异常积累，这与蛋白质合成的整体减少有关。莱塞尔等人（2017）假设 DHX30 变体会产生慢性应激状态，从而普遍且明显的应激颗粒组装会导致局部翻译调节受损，从而对神经发育过程产生不利影响。

曼努奇等人（2021）鉴定了 23 名患有 NEDMIAL 和 DHX30 基因变异的患者，其中 10 名是新的。其中包括 19 个在解旋酶核心基序内具有杂合错义变体（包括 1 个嵌合体），预计负责 ATP 结合或水解，以及 4 个具有杂合单倍体不足或蛋白质截短变体（参见例如 616423.0007）。另外两名携带 DHX30 变异的患者（个体 21 和 4）具有显着不同的表型；个体21在解旋酶核心基序之外具有杂合错义变体，个体4在解旋酶核心区域内具有纯合变体（R725H），但该变体被归类为意义不确定的变体。这些 DHX30 变体均不存在于 gnomAD 数据库（v2.1.1）中。

▼ 基因型/表型相关性

基于他们的 25 名患者和 Lessel 等人报告的患者（2017） DHX30 基因突变，Mannucci 等人（2021）提出了基因型/表型相关性。解旋酶核心基序内有杂合错义变异的 18 名患者具有严重的表型，与 Lessel 等人之前报道的 NEDMIAL 患者一致（2017）。4 名患有杂合单倍体不足或蛋白质截短变异的患者以及一名患有嵌合体的患者患有较轻的 NEDMIAL，这使得作者提出了 2 种与 DHX30 相关的神经发育障碍亚型。两名患者具有不同的表型；具有解旋酶核心基序之外杂合变异的患者 21 表现出迟发性进行性共济失调，具有未知意义变异的患者 4 患有早期致死性婴儿癫痫性脑病。