含 FERM 结构域的蛋白质 4A； FRMD4A
- KIAA1294
HGNC 批准的基因符号：FRMD4A
细胞遗传学定位：10p13 基因组坐标（GRCh38）：10:13,643,706-14,330,924（来自 NCBI）
FRMD4A 基因编码参与细胞结构、转移和信号传导的蛋白质。它在上皮细胞以及可能在神经元中的细胞极性调节中发挥作用（Fine 等人总结，2015）。
▼ 克隆与表达
Nagase 等人通过对从尺寸分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000）克隆了 FRMD4A，他们将其命名为 KIAA1294。推导的 1,051 个氨基酸的蛋白质与猪根素（179410） 具有显着的相似性。RT-PCR ELISA 在所有成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域中检测到中等程度的 FRMD4A 表达。使用原位杂交，Goldie 等人（2012） 在正常人表皮的整个基底层中检测到 FRMD4A 表达，但在颗粒层中没有表达。
Ikenouchi 和 Umeda（2010） 报道，推导的 1,031 个氨基酸的小鼠 Frmd4a 蛋白包含一个 N 端 FERM 结构域，随后是一个中央卷曲螺旋结构域和一个 C 端 B4.1（参见 EPB41, 130500）样结构域。荧光标记的 Frmd4a 与细胞粘连蛋白-1（CYTH1; 182115） 和 Par3（PARD3; 606745） 共定位于极化 EpH4 小鼠乳腺上皮细胞的原始粘附连接和紧密连接处。
戈尔迪等人（2012） 报道全长 1,039 个氨基酸的 FRMD4A 蛋白在卷曲螺旋结构域以及 C 端富含丝氨酸结构域之后具有核定位信号。对人鳞状细胞癌的免疫组织化学分析检测到 FRMD4A 主要存在于细胞质中，部分定位于细胞核，并在细胞边界与 E-钙粘蛋白（ECAD; 192090） 部分共定位。
▼ 基因功能
细胞粘附素是小 GTP 酶 ARF6（600464） 的鸟嘌呤核苷酸交换因子，Ikenouchi 和 Umeda（2010） 发现它在 EpH4 上皮细胞极性发育过程中被激活。Ikenouchi 和 Umeda（2010） 使用全长小鼠 Cyth1 作为诱饵，将 Frmd4a 鉴定为 Cyth1 结合伴侣。Frmd4a 还结合 Par3，其在复合物中发挥作用，调节原始粘附连接到带状粘附连接的钙依赖性转化以及上皮细胞极化期间线性肌节蛋白电缆的形成。Frmd4a 的敲低对 EpH4 细胞极性的形成影响不大。然而，Frmd4a 和 Grsp1（FRMD4B） 的双重敲低会损害 Cyth1 在原始粘附连接处的定位，并抑制带状粘附连接和紧密连接的形成。人 FRMD4A 或 GRSP1 的外源表达挽救了 Frmd4a 和 Grsp1 双敲低细胞的表型。Ikenouchi 和 Umeda（2010） 得出结论，PAR3-FRMD4A-CYTH1 复合物确保上皮细胞极化期间粘附连接处 ARF6 的准确激活。
戈尔迪等人（2012） 发现 FRMD4A 的表达在人类鳞状细胞癌中上调。通过短发夹 RNA 敲低人鳞状细胞癌细胞中的 FRMD4A，破坏了 E-钙粘蛋白在细胞边界的定位，这与细胞间接触的减少和细胞形态的延长相一致。Frmd4a 的敲除还降低了裸鼠中异种移植物的集落和肿瘤形成和转移的效率。FRMD4A 的敲除导致 YAP（606608） 的核积累，表明 FRMD4A 在 Hippo 信号传导中的潜在作用。减少 FRMD4A 核积累的治疗导致 YAP 核积累并减少鳞状细胞生长和转移。
▼ 测绘
通过辐射杂交分析，Nagase 等人（2000） 将 FRMD4A 基因定位到 10 号染色体。
Hartz（2015） 根据 FRMD4A 序列（GenBank AB037715） 与基因组序列（GRCh38） 的比对，将 FRMD4A 基因对应到染色体 10p13。
▼ 分子遗传学
Fine 等人在以色列贝都因人的一个大型血亲亲属中发现胼胝体发育不全、面部异常和小脑性共济失调（CCAFCA; 616819）（2015） 鉴定了 FRMD4A 基因中的纯合截短突变（616305.0001）。该突变是通过结合自合性作图和全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。没有进行该变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变将导致无效等位基因和功能完全丧失。
▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：
.0001 胼胝体发生，伴有面部异常和小脑共济失调（1 个家族）
FRMD4A，13-BP DUP，NT2134
Fine 等人在 6 名患有胼胝体发育不全、面部异常和小脑性共济失调的以色列贝都因人近亲血缘家族成员中进行了研究（CCAFCA；616819）（2015） 在 FRMD4A 基因中发现了纯合 13 bp 重复（c.2134_2146dup13, NM_018027.3），导致移码和提前终止（Gly716ProfsTer25）。该突变是通过自合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。根据 dbSNP 和外显子组变异服务器数据库过滤该变异，在 180 个贝都因对照中未发现该变异。在来自同一部落的 50 个对照个体中，有 3 个处于杂合状态。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计该突变会导致无效等位基因和功能完全丧失。预计该突变会去除通过与 PAR3（601919） 相互作用确定细胞极性所必需的 FRMD4A 结构域，从而可能影响 ARF6（600464） 的激活。
