磷脂酰肌醇聚糖锚生物合成 H 类蛋白; PIGH

HGNC 批准的基因符号：PIGH

细胞遗传学位置：14q24.1 基因组坐标（GRCh38）：14:67,589,306-67,600,301（来自 NCBI）

▼ 说明

PIGH 基因编码参与糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定生物合成的酶（Kamitani 等人，1993）。

有关 PIG 基因家族以及 PIG 蛋白在 GPI 生物合成中的作用的信息，请参阅 PIGA（311770）。

▼ 克隆与表达

神谷等人（1993）分离出修复互补 H 类突变细胞系缺陷的人类基因 cDNA。他们确定 PIGH 编码预测的 188 个氨基酸的蛋白质。

▼ 测绘

Gross（2018）根据 PIGH 序列（GenBank BC004100）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 PIGH 基因对应到染色体 14q24.1。

韦尔等人（1994）证明小鼠Pigh基因位于12号染色体上与人类14q11-q24同源的同源区域。

▼ 基因功能

渡边等人（1996）证明 PIGA 和 PIGH 蛋白形成蛋白复合物，并且是内质网（ER）的 GPI GlcNAc 转移酶的亚基。他们表明 PIGH 是一种细胞质 ER 相关蛋白。

Watanabe 等人使用免疫沉淀实验（1998）证明 PIGQ（605754）与 PIGA、PIGC（601730）和 PIGH 特异性结合，并且所有 4 种蛋白质在体外形成具有 GPI-GlcNAc 转移酶（GPI-GnT）活性的复合物。

▼ 分子遗传学

Pagnamenta 等人在 2 名同胞中，由近亲巴基斯坦父母所生，患有糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 17（GPIBD17；618010）（2018）鉴定了 PIGH 基因起始密码子的纯合突变（M1L; 600154.0001）。该先证者是解密发育障碍（DDD）研究中由 7,833 名亲子三人组和 1,792 名单身患者组成的队列的一部分，这些患者接受了 GPI 通路相关基因的靶向测序。该突变通过桑格测序得到证实，并与家族中的疾病分离。将突变体转染到 PIGH 缺陷的 CHO 细胞中表明，突变体 PIGH 无法有效恢复 GPI 锚定蛋白的表面表达。作者推测该突变导致了一些残留活性。

Nguyen 等人在一名 5 岁男孩中发现了这一情况，该男孩的父母是印度近亲，患有 GPIBD17（2018）鉴定了 PIGH 基因中的纯合错义突变（S103P; 600154.0002）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。未对该变体进行功能研究，但患者粒细胞显示 CD16 的细胞表面表达降低约 50%（参见 146740），CD55 的细胞表面表达降低（125240），这与 GPI 锚定蛋白的缺陷一致，表明 GPI 锚定蛋白的缺失的功能。

Tremblay-Laganiere 等人在来自 3 个患有 GPIBD17 的家庭的 4 名患者中，包括一对同胞（2021）鉴定了 PIGH 基因中的纯合错义突变（S103P, 600154.0002; R163W; 600154.0003）。

Rosario 等人在一名近亲父母所生的患有 GPIBD17 的患者中（2022）鉴定了 PIGH 基因（600154.0003）中 R163W 突变的纯合性。通过全外显子组测序鉴定出的突变与家族中的疾病分离。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 17
PIGH, MET1LEU

Pagnamenta 等人在 2 名同胞（先证者 Decipher ID 265247）中，由近亲巴基斯坦父母出生，患有糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 17（GPIBD17；618010）（2018）在 PIGH 基因的起始密码子中鉴定出纯合的 c.1A-T 颠换（c.1A-T，NM_004569.3），预计会导致 met1 到 leu（M1L）的替换。该突变是通过 PIG 相关基因的靶向测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。该变体仅在杂合状态下以较低频率（0.002%）在 gnomAD 数据库中被发现；在千人基因组计划数据库中没有找到它。将突变体转染到 PIGH 缺陷的 CHO 细胞中表明，突变体 PIGH 无法有效恢复 GPI 锚定蛋白的表面表达。

.0002 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 17
PIGH, SER103PRO（rs776038451）

Nguyen 等人发现，一名 5 岁男孩的父母是印度近亲，患有糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 17（GPIBD17；618010）（2018）鉴定了 PIGH 基因中的纯合 c.307T-C 转换（c.307T-C, NM_004569.3），导致高度保守残基处的 ser103 到 pro（S103P）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体在 gnomAD 数据库中发现频率较低（0.00001625，有 4 个杂合子）。未对该变体进行功能研究，但患者粒细胞显示 CD16 的细胞表面表达降低约 50%（参见 146740），CD55 的细胞表面表达降低（125240），这与 GPI 锚定蛋白的缺陷一致，表明 GPI 锚定蛋白的缺失的功能。

特伦布莱-拉加尼尔等人（2021）在 2 名不相关的 GPIBD17 患者（患者 1 和患者 3）中鉴定出 PIGH 基因 S104P 突变的纯合性。3号患者是阿塞拜疆近亲父母所生。该变异是通过 1 号患者的全外显子组测序鉴定出来的，在 gnomAD 数据库中的等位基因频率为 0.0000159。患者 1 的粒细胞中 CD16 水平降低。

.0003 糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 17
PIGH, ARG163TRP

Tremblay-Laganiere 等人对 2 名危地马拉同胞（患者 2A 和 2B）进行了研究，他们的父母无关，患有糖基磷脂酰肌醇生物合成缺陷 17（GPIBD17；618010）（2021）鉴定了 PIGH 基因中 c.487C-T 转换（c.487C-T，NM_004569）的纯合性，导致 arg163-to-trp（R163W）在靠近 C 末端的保守残基处发生取代蛋白质。两名患者的脑部 MRI 均显示髓鞘形成延迟。

Rosario 等人在一名近亲父母所生的患有 GPIBD17 的患者中（2022）鉴定了 PIGH 蛋白中保守残基处 R163W 取代的纯合性。该突变是通过三重全外显子组测序鉴定出来的，并在家族中与疾病分离。该突变仅以杂合状态存在于 gnomAD 数据库中，等位基因频率为 0.00002658。未进行功能研究。脑部 MRI 显示患者髓鞘形成延迟。