DER1 类域家族，成员 1; DERL1

内质网 1 的降解，酵母，同系物；
DERLIN 1

HGNC 批准的基因符号：DERL1

细胞遗传学位置：8q24.13 基因组坐标（GRCh38）：8:123,013,170-123,042,302（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Lilley 和 Ploegh（2004）使用亲和纯化方法来鉴定与野生型但不与突变型人巨细胞病毒编码的糖蛋白 US11 相互作用的人细胞蛋白。他们鉴定出了 DERL1 基因，该基因编码一种由 251 个氨基酸组成的小型疏水蛋白，预计可跨越脂质双层 4 次，其氨基和羧基末端均位于胞质溶胶中。Der1 基因编码一种进化上保守的蛋白质，与 Lilley 和 Ploegh（2004）检查的所有真核生物中的同源物。已知酵母 Der1p 是错误折叠内质网（ER）蛋白降解的一个因素。哺乳动物还有另外 2 个与 DERL1 同源的包含 Der1 样结构域的蛋白质，Lilley 和 Ploegh（2004）将其称为 DERL2（610304）和 DERL3（610305）。

▼ 测绘

Gross（2014）根据 DERL1 序列（GenBank BC002457）与基因组序列（GRCh37）的比对，将 DERL1 基因对应到染色体 8q24.13。

▼ 基因功能

Lilley 和 Ploegh（2004）证明，Derlin-1 是一种广泛表达的蛋白质，通过从肝脏、脾脏、胰腺、肺、胸腺和卵巢进行免疫印迹获得了强信号。尽管脑 cDNA 文库中存在 Derlin-1 序列，但在脑中未检测到免疫反应性。Lilley 和 Ploegh（2004）将 Derlin-1 鉴定为一种 ER 膜蛋白，对于 US11 介导的主要组织相容性复合体（MHC） I 类（参见 142800）重链从 ER 到胞质溶胶的错位至关重要，并表明 Derlin-1介导 2 种不同的 1 型膜蛋白、I 类 MHC 重链和 US2 的降解。

叶等人（2004）在哺乳动物 ER 中发现了一种与 p97 相互作用的膜蛋白复合物，该复合物将 ER 腔中错误折叠蛋白的识别与其随后通过胞质 p97 ATP 酶穿过膜的运动联系起来（VCP; 601023）。该复合物的核心成分 Derlin-1，被发现在不同的底物穿过膜时与它们结合。线虫中 Derlin-1 失活导致 ER 应激。叶等人（2004）发现 Derlin-1 与 US11 相互作用，US11 是一种病毒编码的 ER 蛋白，专门针对从 ER 输出的 MHC I 类重链，以及与 VIMP（607918）相互作用，VIMP 是一种招募 p97 ATP 酶和它的辅因子是由 UFD1（601754）和 NPL4（606590）组成的复合物。叶等人。

囊性纤维化（219700）是由含有 phe508（delF508; 602421.0001）缺失的 CFTR（602421）的错误折叠和过早降解引起的。雅戈尔等人（2006）鉴定了一种内质网膜相关泛素连接酶复合物，包含 E3 RMA1（RNF5; 602677）、E2 UBC6E（UBE2J1; 616175）和 derlin-1，与胞质 HSC70（HSPA8; 600816）/CHIP（STUB1）协同作用; 607207）用于分类 CFTR 和 delFl508 的 E3 复合物。Derlin-1将CFTR保留在内质网膜上，并与RMA1和UBC6E相互作用，促进CFTR的蛋白酶体降解。RMA1 可以识别 delF508 中与翻译同时发生的折叠缺陷，而 CHIP 似乎在翻译后起作用。RMA1 检测到的 delF508 中的折叠缺陷涉及 CFTR 的第二个跨膜结构域无法与 N 端结构域有效地相互作用。雅戈尔等人。

Nishitoh 等人使用表达 SOD1（147450）蛋白的小鼠运动神经元和人胚胎肾细胞，以及肌萎缩侧索硬化症（ALS；参见 105400）相关突变（例如，G93A；147450.0008）（2008）表明突变型 SOD1 与 DERL1 的 C 端细胞质区域相互作用，并通过 ER 相关降解功能障碍引发 ER 应激。突变体 SOD1 诱导小鼠运动神经元 ER 膜上形成 Ire1（ERN1; 604033）-Traf2（601895）-Ask1（MAP3K5; 602448）复合物，并通过触发 ER 应激诱导的 Ire1 激活来激活 Ask1。突变体 SOD1 从 Derl1 解离可以保护运动神经元免受突变体 SOD1 诱导的细胞死亡。此外，Ask1 的缺失部分减轻了体外运动神经元的损失，并延长了 SOD1 突变转基因小鼠的寿命。西藤等人。