生精失败 19; SPGF19

有证据表明生精失败-19（SPGF19） 是由染色体 10q25 上的 CFAP43 基因（617558） 的纯合或复合杂合突变引起。

▼ 说明

Spermatogenic failure-19 的特点是鞭毛（MMAF） 的多种形态异常，包括鞭毛缺失、短、卷曲、弯曲和不规则口径（Tang et al., 2017）。

有关生精障碍的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 SPGF1（258150）。

▼ 临床特征

唐等人（2017） 研究了 3 名因精子鞭毛多种形态异常而导致不孕的汉族男性（P003、P028 和 P029），他们是 CFAP43 基因突变的复合杂合子。所有人都患有严重至完全性弱精子症，并且他们的精子均未表现出进行性运动。光学显微镜的形态学评估显示精子鞭毛严重扭曲，包括缺失、短、卷曲、弯曲和不规则口径鞭毛。鞭毛异常的精子约占所分析精子的 80% 至 100%，其中最常见的是短、卷曲和缺失鞭毛。透射电子显微镜显示纤维鞘和其他轴丝和轴周结构的紊乱。横截面显示纤维鞘肥大和增生。大多数鞭毛中不存在中央微管，并且各种细胞骨架成分也被扭曲。未报告是否存在与原发性纤毛运动障碍相关的其他特征（见 244400）。

库顿等人（2018） 研究了一名因 MMAF 和 CFAP43 基因突变而导致不孕的突尼斯男子（P43-8） 的精子细胞超微结构。纵向切片显示严重的轴丝和轴周缺陷，影响外部致密纤维、纤维鞘和线粒体鞘，这些缺陷似乎完全紊乱，导致鞭毛中止或被含有未组装轴丝成分的细胞质团所取代。大约95%的横截面是异常的；主要缺陷是缺乏中央配对复合体（CPC；9+0 构象），在 81.8% 的患者精子中观察到，而在可育对照中这一比例为 0%。在 5% 具有正常 9+2 构象的轴丝中，一致观察到轴丝周围结构异常。此外，在所分析的精子中，13.6% 的 CPC 缺陷缺失与外周双联体解体有关，并且在大约 10% 的病例中观察到具有单个中央微管（9+1 构象）的横截面。使用针对 CPC 蛋白 SPAG6（605730） 的抗体进行的免疫荧光分析显示没有染色，而径向辐条头蛋白 RSPH1（609314） 的免疫荧光分析完全异常，明显弥散的染色集中在中段。

▼ 遗传

唐等人（2017） 报告了生精失败的常染色体隐性遗传-19。

▼ 分子遗传学

Tang 等人在 30 名因鞭毛多种形态异常而导致不育的无血缘关系的汉族男性中进行了研究（2017） 对 3 名患者进行了全外显子组测序和 aCGH 测定，并鉴定了 CFAP43 基因（617558.0001-617558.0005） 突变的复合杂合性。此外，在 1 名患者中检测到 CFAP44 基因（617559.0001） 突变的纯合性（参见 SPGF20, 617593），1 名患者检测到 CFAP65 基因（614270） 中无义突变的纯合性。在 984 名种族匹配的对照中没有发现 CFAP43、CFAP44 或 CFAP65 的突变，并且 ExAC Browser 或 gnomAD 数据库中超过 100,000 名个体中没有报告这些基因的纯合功能丧失突变。

Sha 等人对 27 名因 MMAF 导致不育的中国男性进行全外显子组测序（2019） 鉴定出 1 名患者的 CFAP43 基因剪接位点突变为纯合子（617558.0006）。他未受影响的父亲和母亲都是该突变的杂合子，而 ExAC 或 1000 基因组计划数据库中未发现这种突变。

Coutton 等人通过对 78 名患有 MMAF 的不育男性进行全外显子组测序，其中 46 名来自北非、10 名来自中东和 22 名来自法国，他们的已知男性不育相关基因突变呈阴性（2018） 鉴定了 10 名 CFAP43 基因突变纯合或复合杂合的患者（参见例如 617558.0007-617558.0011）。作者指出，1 名具有 1 个等位基因（V347A；617558.0011）错义突变的患者（P43-9） 表现出相对较温和的表型，其中 10% 的精子形态正常，只有 20% 的精子具有短鞭毛，而这一比例为 0%在其他 CFAP43 突变患者中，平均值分别约为 65%，这些患者都是截短突变的纯合子。