染色质结构域解旋酶 DNA 结合蛋白 1 样； CHD1L

• 肝癌 1 中扩增；ALC1

HGNC 批准的基因符号：CHD1L

细胞遗传学位置：1q21.1 基因组坐标（GRCh38）：1:147,172,747-147,295,762（来自 NCBI）

▼ 说明

为了响应 DNA 链断裂，由于 PARP 酶将聚（ADP-核糖）（PAR）添加到染色质蛋白上，染色质采用松弛结构（参见 PARP1；173870），这种松弛有利于 DNA 损伤的修复。CHD1L 与 PAR 相互作用，并在 DNA 损伤后的染色质松弛中发挥作用（Ahel et al., 2009）。

▼ 克隆与表达

通过寻找在肝细胞癌（HCC；114550）中扩增的染色体 1q 区域中的基因，Ma 等人（2008）克隆了CHD1L，他们将其命名为ALC1。推导的 897 个氨基酸蛋白包含一个 SNF2（参见 300012）样 N 端解旋酶结构域，随后是一个解旋酶超家族 C 端结构域和一个推定的 PAR 结合宏结构域。荧光标记的 ALC1 定位于转染细胞的细胞核。蛋白质印迹分析检测到 ALC1 的表观分子质量为 98 kD。

Chen 等人使用 RT-PCR（2009）发现小鼠Chd1l在脑、心脏、肺、肾和胃中高表达，在肝和脾中表达较低。

▼ 测绘

通过 FISH，Ma 等人（2008） 将 CHD1L 基因定位到在 HCC 和其他实体瘤中扩增的染色体 1q21 区域。

▼ 基因功能

Ma 等人使用免疫组织化学分析（2008） 发现 ALC1 在超过 50% 的信息性 HCC 病例、原发性 HCC 和 HCC 细胞系中过度表达。与载体对照相比，人肝脏和 HCC 细胞系中 ALC1 的转染增加了软琼脂中的集落形成，并增加了这些细胞系在裸鼠中的致瘤性。ALC1 的过度表达促进 DNA 合成并促进 G1/S 相转变。ALC1 下调细胞生长抑制剂 p53（TP53; 191170） 和 p21（Waf1）（CDKN1A; 116899） 以及促凋亡蛋白 半胱天冬酶-3（600636） 和 BAX（600040） 的表达，并上调细胞周期调节剂 CDK2（116953） 和细胞周期蛋白 E（CCNE1；123837）。通过 RNA 干扰敲低 ALC1 降低了 S 期细胞的百分比，减少了软琼脂中的集落形成，并在 G1/S 检查点抑制细胞周期。马等人（2008） 得出结论，ALC1 是一种癌基因，在 HCC 发病机制中发挥作用。

Ahel 等人使用免疫沉淀分析（2009）表明人ALC1在体外结合PAR，并且相互作用需要ALC1的大结构域。表位标记的 ALC1 免疫沉淀来自转染 293 细胞的内源 PAR，以及 PARP1 和核心核小体成分。质谱分析还显示免疫沉淀物中存在多种 DNA 修复酶。ALC1 本身表现出弱的 ATP 酶活性，这归因于其解旋酶结构域，并且这种活性通过添加 DNA 和核小体而受到刺激。PARP1 还以 NAD（+） 和 DNA 依赖性方式刺激 ALC1 的 ATP 酶活性。野生型 ALC1（而非 ATP 酶死亡突变体）以 ATP 依赖性方式促进核小体滑动。内源性 ALC1 快速但短暂地定位于 DNA 损伤位点，这种定位需要 ALC1 ATPase 活性和功能性 PARP1。阿赫勒等人（2009） 得出结论，ALC1 是一种核小体重定位酶，通过与 PAR 相互作用靶向 DNA 损伤位点，并且 ALC1 在 DNA 修复过程中发挥调节染色质的作用。

Gottschalk 等人孤立地（2009） 发现 ALC1 是一种染色质重塑酶，被招募到核小体并以依赖于聚（ADP-核糖基化） 的方式激活。

陈等人（2010） 发现小 GTP 酶 ARHGEF9（300429） 的表达与人类 HCC 中的 CHD1L 过度表达相关。小鼠体外和体内功能研究表明，CHD1L 通过 ARHGEF9 介导的 CDC42（116952） 激活增加细胞运动性并诱导丝状伪足形成和上皮间质转化，从而促进肿瘤细胞迁移、侵袭和转移。通过 RNA 干扰沉默 Arhgef9 表达，消除了 Chd1l 在小鼠体内的侵袭和转移能力。

▼ 动物模型

陈等人（2009） 创建了一个稳定的转基因小鼠品系，其普遍表达并传递人类 CHD1L 的表达。在较大年龄（超过 20 个月）时，CHD1L 转基因小鼠自发形成多种肿瘤的速度高于野生型小鼠。这些肿瘤包括肝细胞癌、唾液酸细胞腺癌、横纹肌肉瘤、胆囊腺癌和结肠腺癌。CHD1L转基因小鼠也更容易出现酒精中毒引起的肝细胞病变和肝脏肿瘤。