II 类主要组织相容性复合物激活剂；CIITA

II 类交易者；C2TA
主要组织相容性复合物，II 类，反式激活剂；MHC2TA
MHC II 类反式激活剂

HGNC 批准的基因符号：CIITA

细胞遗传学位置：16p13.13 基因组坐标（GRCh38）：16:10,866,206-10,943,021（来自 NCBI）

▼ 说明

主要组织相容性复合体（MHC） II 类决定簇（参见 HLA-DRA，142860）是细胞表面糖蛋白，通过向 CD4（186940）阳性 T 细胞呈递肽抗原，在适应性免疫应答中发挥重要作用。MCH2TA 或 CIITA 是 MCH II 类基因转录的主要调节因子，并有助于 MHC I 类基因的转录（参见 HLA-A, 142800）（Al-Kandari 等人总结，2007）。

▼ 克隆与表达

遗传性 MHC II 类缺陷或 II 型裸淋巴细胞综合征（209920）发生在多个互补群体中。斯泰姆勒等人（1993）使用 MHC II 类阴性突变细胞系进行互补克隆，孤立出 MHC II 类基因表达的反式激活因子。该基因被他们称为“II 类反式激活因子”的 CIITA，它恢复了突变细胞中所有 MHC II 类同种型的表达，并完全纠正了裸淋巴细胞综合征患者细胞的 MHC II 类调节缺陷。

在一篇评论中，马赫等人（1994）指出 C2TA cDNA 编码 1,130 个氨基酸的蛋白质。

Harton 和 Ting（2000）回顾了 CIITA 的结构。CIITA 表达由多达 4 个启动子调节，组成型表达通常分别由树突状淋巴细胞和 B 淋巴细胞中的启动子 I 和 III 产生。启动子 IV 负责单核细胞/巨噬细胞中 IFNG 诱导表达。CIITA 具有复杂的蛋白质结构域结构，其中包含 N 端酸性结构域，随后是 pro-ser-thr（PST）结构域、GTP 结合位点、核定位信号结构域和 C 端富含亮氨酸区域。

▼ 测绘

根据 Reith（1997）的说法，C2TA 基因被分配到 16 号染色体。

Gross（2021）根据 CIITA 序列（GenBank AF410154）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 CIITA 基因对应到染色体 16p13.13。

▼ 基因功能

在一篇评论中，马赫等人（1994）指出，没有发现 C2TA 与 MHC II 类启动子直接结合的证据，表明它不是 DNA 结合蛋白。C2TA mRNA 存在差异表达，仅在 HLA II 类阳性细胞系和组织中检测到。这种紧密的相关性表明 HLA II 类基因的表达在很大程度上（即使不是完全）受 C2TA 的控制。马赫等人（1994）提到的实验结果表明，C2TA 基因是由干扰素-γ（IFNG；147570）诱导的，并且 C2TA 是诱导型 MHC II 类基因表达的重要介质。

CIITA 是 II 类主要组织相容性复合体基因转录的正调节因子，该基因转录在 II 类 MHC 阴性细胞系的 5 个互补组中的 1 个中存在缺陷。当与 DNA 结合域融合时，其 N 末端区域能够激活报告基因的转录。马汉塔等人（1997）发现 CIITA 的反式激活对 TATA 框结合蛋白（TBP; 600075）的突变极其敏感，在酵母中，这种突变已知会消除 VP16 介导的转录，但基础转录不受影响。总体而言，在测试的方式中，人类 B 细胞特异性 CIITA 的反式激活机制与疱疹病毒反式激活子 VP16 介导的机制非常相似。

在 II 类阴性裸淋巴细胞综合征或相应实验室突变体中鉴定的 5 个互补组中，有两个缺陷基因已被克隆（Mach 等，1996）。一个基因编码 RFX5（601863），它是 DNA 结合蛋白 RFX 家族的成员；另一个是 CIITA，编码具有确定的酸性转录激活结构域的大蛋白质。后一种蛋白质不与DNA相互作用。绍尔等人（1997）证明RFX5只有与CIITA合作才能激活转录。RFX5 和 CIITA 结合形成能够激活 II 类主要组织相容性复合体启动子转录的复合体。在该复合物中，启动子特异性由 RFX5 的 DNA 结合结构域决定，通用转录装置由 CIITA 的酸性激活结构域招募。

CIITA 蛋白含有与 GTP 结合蛋白相似的基序。哈顿等人（1999）证明 CIITA 结合 GTP，这些基序的突变会降低其 GTP 结合和反式激活活性。用 Ras 的类似序列（参见 190020）替换这些基序可恢复 CIITA 功能。CIITA 表现出很少的 GTP 酶活性，但赋予 GTP 酶活性的 CIITA 突变会降低转录活性。CIITA 的 GTP 结合与核输入相关。因此，哈顿等人（1999）得出的结论是，与其他 GTP 结合蛋白不同，CIITA 参与转录激活，利用 GTP 结合促进其自身的核输入。

Harton 和 Ting（2000）回顾了 CIITA 作为 II 类 MHC 基因主调节器的作用。他们指出，巨细胞病毒、分枝杆菌、衣原体和 HIV 等病原体对 CIITA 表达的调节可能是逃避免疫系统的途径。

朱等人（2000）表明 CIITA 似乎充当识别保守的 II 类 MHC 和相关基因启动子框 W（或 S）、X 和 Y 的支架蛋白，X 和 Y 启动子元件具有严格的空间螺旋排列。X 元件结合 RFX（RFX5/RFXANK（603200）-RFXB/RFXAP（601861））和 CREB （123810），而 Y 元件结合 NFY/CBF（NFYA（189903）、NFYB（189904）和 NFYC（605344））。CIITA 主要通过其 N 端区域与所有 3 个相互作用。

拉瓦尔等人（2001）报道 CIITA 含有内在的乙酰转移酶（AT）活性，该活性对应到 CIITA N 末端氨基酸 94 和 132 之间的区域。 AT 活性受 C 端 GTP 结合结构域调节并受到刺激通过GTP。CIITA 介导的反式激活取决于 AT 活性。此外，拉瓦尔等人（2001）表明 CIITA 在功能性 TAFII250（TAF2A; 313650）缺失的情况下激活 MHC II 类基因的启动子。

马斯特纳克等人（2003）指出启动子近端 SY 模块可以指导细胞类型特异性和 IFNG 诱导的瞬时表达转染基因的表达，但不足以在染色质背景下重现 MHC II 类表达的正常模式。此外，还有一个远端区域也起到调节元件的作用，称为基因座控制区（LCR），它包含 MHC II 类阳性细胞中的 DNA 酶 I 超敏感位点簇，并且是在 MHC II 类阳性细胞中表达 II 类基因所必需的。细胞类型特异性模式。马斯特纳克等人（2003）表明，RFXAP 和 CIITA 与 LCR 结合，诱导从启动子到上游 16 kb 的长程组蛋白乙酰化、RNA 聚合酶 II 募集以及 LCR 内基因外转录本的合成。

托西等人（2006）发现，用人 T 细胞白血病病毒（HTLV）-2 感染缺乏 CIITA 表达的人 B 细胞系会导致病毒复制，除非细胞也用 CIITA 的 N 端 321 个氨基酸转染。突变分析确定了 CIITA N 末端的最小序列（残基 64 至 144），该序列通过抑制病毒 Tax2 转录激活因子来抑制 HTLV-2 复制。托西等人（2006）表明，Tax2 与 CBP（CREBBP；600140）和 p300（EP300；602700）合作，但不与 PCAF（602303）合作，以增强病毒转录，他们指出 CIITA 与所有 3 个转录因子相互作用。除了 CIITA 之外，NFYB（189904）以及较小程度的 NFYA（189903）也抑制 HTLV-2 启动子的 Tax2 依赖性反式激活。托西等人（2006）的结论是 CIITA 可能通过 NFY 复合物抑制 Tax2 功能，至少部分抑制。他们提出 CIITA 对病原体具有双重防御作用：它增加病毒抗原呈递功能并抑制受感染细胞中 HTLV-2 的复制。

阿尔-坎达里等人（2007）发现用 CIITA 和 ZXDC（615746）转染人胚胎肾细胞导致 MHC II 类表达和 I 类表达激活 12 倍。ZXDC 的沉默会减少 HLA-DRA 转录。酵母 2-杂交和免疫共沉淀分析证实 ZXDC 与 CIITA 相互作用。哺乳动物 2-杂交和报告基因分析表明，ZXDC 的 C 端 170 个氨基酸与 CIITA 富含亮氨酸的重复序列结合，并且 ZXDC 的完整活性需要其中央锌指。阿尔-坎达里等人（2007）与 CIITA 联合得出结论，ZXDC 是 MHC I 类和 II 类转录的重要调节因子。

Al-Kandari 等人使用基因沉默和报告基因检测（2007）表明，ZXDA（300235）与 ZXDC 一样，与 CIITA 相互作用，并且在 MHC II 类基因的转录激活中发挥重要作用。免疫共沉淀分析表明，ZXDC 与其自身以及与 ZXDA 相互作用，并且这种相互作用需要其锌指结构域。阿尔-坎达里等人（2007）得出结论，ZXDA 和 ZXDC 的结合是三方复合物中与 CIITA 有效相互作用所必需的。

Bruchez 等人在人类细胞中使用转座子介导的基因激活筛选（2020）表明MHC2TA对埃博拉病毒具有抗病毒活性。MHC2TA 通过激活 CD74（142790）的 p41 同工型的表达来诱导耐药性，CD74（142790）通过阻断组织蛋白酶介导的埃博拉糖蛋白加工来抑制病毒进入。作者还发现 CD74 p41 可以阻止冠状病毒（包括 SARS-CoV-2）进入内体。

▼ 细胞遗传学

为了鉴定易位产生的新融合转录本，Steidl 等人（2011）通过全转录组双端测序研究了 2 个霍奇金淋巴瘤细胞系，结果显示 KM-H2 细胞中存在高表达的基因融合，涉及主要组织相容性复合体（MHC） II 类反式激活因子 CIITA（MHC2TA）。在随后对 263 例 B 细胞淋巴瘤的评估中，Steidl 等人（2011）还证明，基因组 CIITA 断裂在原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤（38%）和经典霍奇金淋巴瘤（15%）中高度复发。此外，他们发现 CTIIA 是各种框内基因融合的混杂伙伴，并报告这些基因改变影响原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤的生存。作为 CIITA 基因融合的功能后果，Steidl 等人（2011）确定了表面 HLA II 类表达的下调和受体分子程序性细胞死亡 1 配体的过度表达（CD274/PDL1, 605402 和 CD273/PDL2, 605723）。这些受体-配体相互作用已被证明会影响几种癌症的抗肿瘤免疫反应，而 MHC II 类表达的减少与肿瘤细胞免疫原性的降低有关。因此，Steidl 等人（2011）得出结论，CIITA 的反复重排可能代表了一系列淋巴癌中肿瘤与微环境相互作用的一种新的遗传机制。而 MHC II 类表达的减少与肿瘤细胞免疫原性的降低有关。因此，Steidl 等人（2011）得出结论，CIITA 的反复重排可能代表了一系列淋巴癌中肿瘤与微环境相互作用的一种新的遗传机制。而 MHC II 类表达的减少与肿瘤细胞免疫原性的降低有关。因此，Steidl 等人（2011）得出结论，CIITA 的反复重排可能代表了一系列淋巴癌中肿瘤与微环境相互作用的一种新的遗传机制。

▼ 分子遗传学

Steimle 等人在一名患有 II 型裸淋巴细胞综合征的患者中（1993）发现了一个剪接突变，导致 C2TA 中 24 个氨基酸缺失，从而导致反式激活蛋白功能丧失。在源自伯基特淋巴瘤的 RJ2.25 细胞中，一个 C2TA 等位基因被完全删除，而在另一个等位基因中，内部删除删除了一半以上的编码区。剪接供体位点突变被鉴定为 72 bp 外显子（600005.0001）的剪接供体位点 3-prime 中的 G 到 A 转变。由于这种剪接位点突变而导致的外显子跳跃是预料之中的。患者中仅表达缺失的C2TA mRNA，并且仅检测到突变的等位基因，表明该突变是纯合的。通过转染 C2TA cDNA，完全补充这些 SCID 患者细胞系中 MHC II 类缺陷，为这种疾病的基因治疗带来了希望；骨髓移植的成功率很低。

马赫等人（1994）回顾了 MHC II 类缺陷联合免疫缺陷的主题。除了具有外显子跳跃的剪接供体位点突变之外，在互补组 A 的另一个细胞系中也证实了 C2TA 基因缺失的纯合性。

齐博斯卡等人（2002）描述了 3 名 MHC II 类缺陷患者的 MHC2TA 基因中的 3 个新突变，这些患者由于缺乏 MHC II 类而患有严重的免疫缺陷。发现两名患者为复合杂合子。在第三名患者中，没有发现突变，但 CIITA 转录水平显着降低。据称，该病例代表了首次描述的 CIITA 功能障碍，该功能障碍是由于该基因顺式调控序列的推定突变所致。

主要组织相容性复合物分子向 T 细胞呈递抗原对于适应性免疫反应至关重要。为了确定影响 MHC 分子表达的基因的确切位置，Swanberg 等人（2005）在先进的杂交系中精细地绘制了先前定义的调节小胶质细胞上 MHC II 类的大鼠数量性状基因座。他们鉴定了一个包含 Mhc2ta 基因的小区间，并使用 6 个近交菌株的图谱结合基因测序和表达分析，发现了 2 个与 MHC II 类水平分离的保守 Mhc2ta 单倍型。在人类中，他们发现 MHC2TA 基因（600005.0007）的 III 型启动子中的 -168A-G 多态性与类风湿性关节炎（180300）和可能的心肌梗塞的易感性增加有关。以及用干扰素-γ（IFNG；147570）刺激白细胞后 MHC2TA 表达降低。斯万伯格等人（2005）得出结论，大鼠和人类 MHC2TA 基因的多态性导致 MHC 分子表达差异，并与具有炎症成分的常见复杂疾病的易感性相关。

▼ 动物模型

Wong 等人使用微阵列和 RNA 干扰分析对 MHC II 类和 Ciita 缺陷的小鼠进行分析（2003）发现 Pxna1（601055）在树突状细胞（DC）中表达，但在其他免疫细胞中不表达，并且受到 Ciita 的强烈诱导，Ciita 调节 Plxna1 启动子功能。Plxna1 不是肽与 MHC 结合所必需的，这表明 Plxna1 参与 T 细胞-DC 相互作用，但不参与抗原加工。

尤等人（2016）生成了 C2ta 同类小鼠品系，以研究 C2ta 启动子的天然多态性对抗原呈递细胞中 MHC II 类表达的影响。他们发现，I 型启动子中的一个变异增加了脾脏和外周血中巨噬细胞和树突状细胞上 MHC II 类的表达。表达增加导致体外 T 细胞抗原呈递增加，并增加 T 细胞活化。然而，改变的 MHC II 类表达并没有改变类风湿性关节炎或多发性硬化症模型中的疾病发展（参见 126200）。尤等人（2016）得出结论，MHC2TA 多态性调节 MHC II 类表达和 T 细胞反应，但对自身免疫性疾病的发展没有强烈影响。

▼ 等位基因变异体（7 个精选示例）：

.0001 裸淋巴细胞综合征，II 型，补充 A 组
CIITA，IVS13DS，GA，+1

Steimle 等人在患有 II 型裸淋巴细胞综合征（209920）的 BLS-2 患者的细胞系中（1993）发现了 72 bp 缺失的纯合性，该缺失代表在其 3 引物末端的供体剪接位点中 G 到 A 转变之前的单个外显子。维拉德等人（2001）指出该突变发生在内含子 13 中。

.0002 裸淋巴细胞综合征，II 型，补体 A 组
CIITA，GLU381TER

邦特朗等人（1997）在患有互补组 A 裸淋巴细胞综合征（209920）的患者（BCH）中证明了 C2TA 基因 2 个突变的复合杂合性。一个等位基因在核苷酸 1256 处显示无义点突变：G 到 T 颠换，用终止密码子（TAA）替换 glu381（GAA）密码子。第二个等位基因在剪接供体序列（600005.0003）的 +1 位显示 G 到 A 的转变，导致 84 核苷酸长的外显子（核苷酸 3349-3432）的跳跃并导致 28 个氨基酸的丢失（氨基酸1079-1106）的蛋白质。此外，asp1078（GAC）密码子被 glu（GAG）密码子取代。维拉德等人（2001）指出剪接位点突变发生在内含子18中。

.0003 裸淋巴细胞综合征，II 型，补充 A 组
CIITA，IVS18DS，GA，+1

讨论 Bontron 等人在互补组 A 裸淋巴细胞综合征（209920）患者中发现的复合杂合状态的 MHC2TA 基因剪接位点突变（1997），参见 600005.0002。

.0004 裸淋巴细胞综合征，II 型，补充 A 组
CIITA，2178G-A

在患有 II 型裸淋巴细胞综合征（209920）的患者（SP）中，Dziembowska 等人（2002）在 MHC2TA cDNA 的第 2178 位发现 G 到 A 的转变；结果是色氨酸密码子（TGG）被琥珀终止密码子（TAG）取代。该患者未表达另一个等位基因。

.0005 裸淋巴细胞综合征，II 型，补体 A 组
CIITA，81-BP DEL，NT3003

在患有 II 型裸淋巴细胞综合征（209920）的患者（RC）中，Dziembowska 等人（2002）发现了 MHC2TA 基因的 2 个不同的框内缺失：在父系等位基因上，从核苷酸 3003 到核苷酸 3084 的 81 bp 缺失；在母体等位基因上，删除 3 个核苷酸，CATdel3193-5（600005.0006）。81 bp 缺失对应于 leu964 和 asp991（27 个氨基酸）之间的外显子跳跃。对删除的外显子 3-prime 末端的内含子进行测序表明受体位点是完整的。对删除的外显子 5-prime 末端的内含子进行测序的尝试未成功。

.0006 裸淋巴细胞综合征，II 型，补充 A 组
CIITA，3-BP DEL，3193CAT

讨论 Dziembowska 等人在 II 型裸淋巴细胞综合征（209920）患者的复合杂合状态下发现的 MHC2TA 基因（CATdel3193-5）中的 3 bp 缺失（2002），参见 600005.0005。

.0007 类风湿性关节炎，对
CIITA 敏感，-168A-G

斯万伯格等人（2005）证明MHC2TA基因（rs3087456）的III型启动子中的-168A-G多态性与类风湿性关节炎（180300）的易感性增加相关，并且可能与心肌梗死和多发性硬化症以及与用干扰素 γ 刺激白细胞后的 MHC2TA（147570）。

Ghaderi 等人对来自意大利大陆的 128 名自身免疫性艾迪生病患者（240200）和 406 名健康对照受试者进行了一项研究（2006）发现，MHC2TA 等位基因 G 的频率在阿狄森氏病患者中显着增加（39% 等位基因），而健康对照组为 29%（p = 0.003）。同样，在共显性模型（p = 0.012）和 G 显性模型（p = 0.018）中，阿狄森病患者中 AG+GG 基因型的频率显着高于健康对照受试者。加德里等人（2006）得出的结论是，他们的研究首次证明了 MHC2TA 基因多态性与阿狄森氏病遗传风险之间的关联，而这种关联似乎孤立于众所周知的与 HLA II 类基因多态性的关联。