锌指击中域包含的蛋白质 3； ZNHIT3

• HIT 型锌指结构域蛋白 3
• 甲状腺激素受体相互作用子 3； TRIP3

HGNC 批准的基因符号：ZNHIT3

细胞遗传学位置：17q12 基因组坐标（GRCh38）：17:36,486,681-36,499,312（来自 NCBI）

▼ 说明

ZNHIT3 基因编码参与转录调控和小核仁核糖核蛋白颗粒组装的核锌指蛋白，因此它可能在核糖体前 RNA 加工中发挥作用（Anttonen 等人总结，2017）。

▼ 克隆与表达

甲状腺激素受体（TR）是激素依赖性转录因子，调节多种特定靶基因的表达。 当它们从最初的翻译和核易位到与类视黄醇 X 受体（RXR） 的异二聚化、与其他转录因子和基本转录装置的功能相互作用以及最终的降解过程中，它们必须与许多蛋白质发生特异性相互作用。 为了帮助阐明 TR 的转录效应和其他潜在功能的机制，Lee 等人（1995） 使用酵母相互作用陷阱（酵母 2-杂交系统的一个版本）来鉴定与大鼠 TR-β 的配体结合结构域特异性相互作用的蛋白质（THRB; 190160）。 他们分离出了编码几种不同 TR 相互作用蛋白（TRIP） 的 HeLa 细胞 cDNA，其中包括 TRIP3。 TRIP3 的一个区域包含许多带负电荷的残基，与果蝇 CUT 蛋白（一种含有同源结构域的转录因子）的几个短区域相似。 Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 1.1-kb TRIP3 转录物。

安托宁等人（2017） 发现 Zhit3 基因在小鼠胎儿小脑颗粒细胞前体、增殖和有丝分裂后出生后颗粒细胞以及小脑成熟的出生后浦肯野细胞中表达。

▼ 基因功能

李等人（1995） 发现 TRIP3 仅在甲状腺激素存在的情况下与大鼠 Thrb 相互作用。 它还显示出与 RXR-α（RXRA; 180245） 的配体依赖性相互作用，但在任何条件下都不与糖皮质激素受体（NR3C1; 138040） 相互作用。

▼ 分子遗传学

Anttonen 等人在 24 名患有 PEHO 综合征的芬兰裔患者（260565） 中进行了研究（2017） 鉴定出 ZNHIT3 基因中的纯合错义突变（S31L; 604500.0001）。 前3名患者的突变是通过候选基因纯合性作图和桑格测序相结合发现的； 通过全外显子组测序发现 1 名患者的突变。 该突变在所有家族中都与该疾病分离。 小鼠小脑颗粒细胞中 Zhit3 的细胞敲除使神经元对死亡敏感并损害其迁移。

▼ 动物模型

安托宁等人（2017） 发现斑马鱼胚胎中 znhit3 基因的吗啉敲低会导致小头畸形、小脑萎缩和心包水肿。 畸形动物和 CRISPR 突变体的中线和小脑尾外侧部分的神经元轴突缺失，这代表了异常的颗粒细胞表型。 这些缺陷可以通过表达人类野生型 ZNHIT3 来弥补。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 PEHO综合症
ZNHIT3、SER31LEU（rs148890852）

Anttonen 等人在 24 名患有 PEHO 综合征的芬兰裔患者（260565） 中进行了研究（2017） 在 ZNHIT3 基因中鉴定出纯合 c.92C-T 转换（c.92C-T, NM_004773.3），导致锌指中高度保守的残基处发生 ser31 到 leu（S31L） 的取代。 HIT 结构域位于锌配位半胱氨酸之一旁边。 前3名患者的突变是通过候选基因纯合性作图和桑格测序相结合发现的； 通过全外显子组测序发现 1 名患者的突变。 该突变在所有家族中都与该疾病分离。 在 ExAC 数据库中发现的杂合状态频率较低（0.07%），而在芬兰个体中的频率稍高（0.92%）。 与野生型相比，突变蛋白不稳定并且经历更快的蛋白酶体降解。 它还倾向于形成大的核聚集体，表明折叠受损并随后降解。 注射S31L突变体无法挽救znhit3基因吗啉敲低的斑马鱼胚胎的小头畸形、小脑萎缩和心包水肿，这表明该突变导致功能丧失。