NEUROBEACHIN; NBEA

脆弱场地 FRA13A，包括在内

HGNC 批准的基因符号：NBEA

细胞遗传学位置：13q13.3 基因组坐标（GRCh38）：13:34,942,270-35,672,736（来自 NCBI）

▼ 说明

NBEA 基因编码 Neurobeachin，这是一种大脑特异性多结构域支架蛋白，在囊泡转移和动力学中发挥作用。它可能调节突触结构和功能（Mulhern 等人的总结，2018）。

▼ 克隆与表达

蛋白激酶 A（PKA）对特定亚细胞位点的作用部分是由 A-激酶锚定蛋白（AKAP；参见 602449）介导的，A-激酶锚定蛋白是一大类多样化的蛋白质，包括 Neurobeachin。AKAP 位于不同的亚细胞位置，并拥有与 PKA 的 II 型调节亚基亚型高亲和力结合位点。

Wang 等人通过使用突触质膜抗体对鸡脑 cDNA 表达文库进行免疫筛选，然后探测小鼠 cDNA 文库（2000）鉴定了一种主要在大脑中表达的编码 Nbea 的 cDNA。序列分析预测，2,936 个氨基酸的胞质蛋白包含一系列 C 端 WD40 重复序列，前面有一个大约 280 个氨基酸的 BEACH（米色和 Chediak-Higashi）结构域，最初由 Nagle 等人鉴定（1996）在 LYST（606897）中，该蛋白质在 Chediak-Higashi 综合征中发生突变。BEACH 是一个保守序列，大于蛋白质-蛋白质相互作用位点，也存在于人类 FAN（NSMAF；603043）和称为 BGL 或 CDC4L 的部分序列中。结合分析表明，Nbea 的 B 区以高亲和力和特异性与 II 型调节亚基结合，优选PKA的RII-α。螺旋轮分析揭示了两亲性α螺旋和核心结合位点形成的潜力。鸡组织的 Northern 印迹分析和小鼠组织的 Western 印迹分析表明 Nbea 表达对大脑具有选择性。免疫细胞化学分析证明与高尔基体叠层横侧附近和突触亚群中的多形性管泡内膜相关。免疫荧光显微镜显示，Nbea 与高尔基体近膜的结合受到 GTP-γ-S 的刺激，并被布雷菲德菌素 A 分散。鸡组织的 Northern 印迹分析和小鼠组织的 Western 印迹分析表明 Nbea 表达对大脑具有选择性。免疫细胞化学分析证明与高尔基体叠层横侧附近和突触亚群中的多形性管泡内膜相关。免疫荧光显微镜显示，Nbea 与高尔基体近膜的结合受到 GTP-γ-S 的刺激，并被布雷菲德菌素 A 分散。鸡组织的 Northern 印迹分析和小鼠组织的 Western 印迹分析表明 Nbea 表达对大脑具有选择性。免疫细胞化学分析证明与高尔基体叠层横侧附近和突触亚群中的多形性管泡内膜相关。免疫荧光显微镜显示，Nbea 与高尔基体近膜的结合受到 GTP-γ-S 的刺激，并被布雷菲德菌素 A 分散。

▼ 测绘

吉尔伯特等人（1999）指出，对应于人类 NBEA 基因的 UniGene 簇已被对应到 13q13。通过使用人类基因组序列（GenBank AQ155855）进行体细胞杂交分析和辐射杂交作图，该序列编码与小鼠 Nbea 的 B 区具有 100% 氨基酸序列同一性的预测蛋白质，他们证实了人类 NBEA 基因定位于 13q13。吉尔伯特等人（1999）将小鼠 Nbea 基因定位到 3 号染色体的中央区域。

▼ 细胞遗传学

自闭症患者群体中新发染色体畸变的发生率可能会增加，这表明某些染色体畸变与孤立性特发性自闭症的发生之间存在因果关系。卡斯特曼斯等人（2003）报道，一名患有从头易位、t（5;13）（q12.1;q13.2）、特发性自闭症且无自闭症家族史的患者的 NBEA 基因被破坏。没有相关的精神发育迟滞或身体异常。该患者的研究结果，加上 Nbea 在小鼠大脑和发育过程中的主要表达，以及人类 NBEA 基因在 13 号染色体位置的染色体定位（先前与自闭症有关）（自闭症协作连锁研究，2001 年），支持了以下观点： NBEA 基因在自闭症中的作用。

常见的脆弱位点是容易发生染色体断裂的染色体结构的正常组成部分。萨维利耶娃等人（2006）指出，在人类中，超过 80 个常见脆弱位点的细胞遗传学位置是已知的，其中 11 个位点的 DNA 已在分子水平上得到定义和表征。萨维利耶娃等人（2006）确定了常见脆弱位点 FRA13A 的精确基因组位置，该位点对应到 13q13.2，并表征了脆弱 DNA 序列的遗传复杂性。他们表明，FRA13A 断裂仅限于 NBEA 基因内的 650 kb 区域，该区域的基因组跨度约为 730 kb。NBEA 编码一种与膜转移有关的神经元特异性多结构域蛋白，该蛋白主要在大脑和发育过程中表达。

▼ 分子遗传学

Mulhern 等人在 23 名患有神经发育障碍（伴有或不伴有早发性全身性癫痫）的无关患者中（NEDEGE; 619157）（2018）鉴定了 NBEA 基因中的 23 个独特的从头突变或基因内缺失（参见例如 604889.0001-604889.0005）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，但在gnomAD数据库中并不存在。大多数都通过桑格测序得到证实。有8个无义、5个移码、4个错义和1个剪接位点突变，以及5个基因内缺失。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但预计它们会导致单倍体不足。另一位患有类似疾病的患者（患者 19）具有较大的杂合多基因缺失，包括 NBEA。

布林等人（2021）在一名患有 NEDEGE 的 6 岁女孩中发现了 NBEA 基因（G1967R; 604889.0006）的从头杂合突变。该突变经全外显子组测序鉴定并经桑格测序证实，位于 DUF1088 结构域。CRISPR 敲入秀丽隐杆线虫直系同源 sel2 基因中的相应突变（G1514R），导致表皮细胞的细胞命运决定发生改变，并减少钾通道向感觉树突尖端的转移。这些与在 sel2 无效的线虫突变体中观察到的情况相似，表明 G1514R 突变导致强烈的亚型或功能丧失。

▼ 等位基因变异体（6 个精选示例）：

.0001 神经发育障碍伴早发性全身性癫痫
NBEA，ARG336TER

Mulhern 等人在一名患有神经发育障碍并伴有早发性全身性癫痫的德系犹太人后裔 6 岁男孩（患者 1）中（NEDEGE；619157）（2018）鉴定了 NBEA 基因中的从头杂合 c.1006C-T 转换（c.1006C-T, NM_015678.4），导致 arg336 到 ter（R336X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失和单倍体不足。该患者在 3 岁时曾出现多种癫痫发作类型，包括肌阵挛性癫痫发作。

.0002 神经发育障碍伴早发性全身性癫痫
NBEA，ARG2277TER

Mulhern 等人对一名患有神经发育障碍并伴有早发性全身性癫痫（NEDEGE; 619157）的 21 岁女性（患者 2）进行了研究（2018）在 NBEA 基因中发现了一个从头杂合的 c.6829C-T 转变（c.6829C-T, NM_015678.4），导致 arg2277 到 ter（R2277X）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失和单倍体不足。患者3岁时出现顽固性癫痫发作。

.0003 不伴有早发性全身性癫痫的神经发育障碍
NBEA，PRO1332SER

Mulhern 等人在一名患有神经发育障碍但不伴有早发性全身性癫痫的 4 岁男孩（患者 3）中（NEDEGE；619157）（2018）在 NBEA 基因中发现了一个从头杂合的 c.3994C-T 转变（c.3994C-T, NM_015678.4），导致 pro1332 到 Ser（P1332S）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。

.0004 神经发育障碍伴早发性全身性癫痫
NBEA，GLU2105TER

Mulhern 等人在一名患有神经发育障碍并伴有早发性全身性癫痫（NEDEGE; 619157）的 18 岁男性（患者 5）中进行了研究（2018）鉴定了 NBEA 基因中的从头杂合 c.6313G-T 颠换（c.6313G-T, NM_015678.4），导致 glu2105-to-ter（E2105X）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失和单倍体不足。患者在 2 岁时曾出现多种癫痫发作类型，包括肌阵挛失张力发作；他们在 12 岁左右缓解。

.0005 神经发育障碍伴早发性全身性癫痫
NBEA，GLU2801LYS

Mulhern 等人在一名患有神经发育障碍并伴有早发性全身性癫痫（NEDEGE; 619157）的 11 岁男孩（患者 17）中进行了研究（2018）鉴定了 NBEA 基因中的从头杂合 c.8401G-A 转变（c.8401G-A, NM_015678.4），导致 glu2801 到 lys（E2801K）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在gnomAD数据库中并未发现。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。该患者在 14 个月大时曾出现多种癫痫发作类型，包括肌阵挛性癫痫发作。

.0006 神经发育障碍伴早发性全身性癫痫
NBEA，GLY1967ARG

Boulin 等人对一名患有早发性全身性癫痫（NEDEGE；619157）的神经发育障碍的 6 岁女孩进行了研究（2021）鉴定了 NBEA 基因中的从头杂合 c.5899G-A 转变，导致 gly1967 到 arg（G1967R）取代。该突变通过全外显子组测序进行鉴定，并通过桑格测序进行确认。线虫中直系同源 sel2 基因的相应突变的 CRISPR 敲入导致细胞命运决定的改变和神经元中钾通道的异常转移，其程度与 sel2 无效突变体相似。