雅各布森综合症； JBS

• 染色体 11q 缺失综合征
• 部分 11q 单体综合征

细胞遗传学定位：11q23.3-q25 基因组坐标（GRCh38）：11:114,600,001-135,086,622

雅各布森综合征（JBS） 是一种涉及末端染色体 11q 的连续基因缺失综合征。

▼ 说明

雅各布森综合征（JBS）是一种连续性基因缺失综合征，主要临床特征为生长迟缓、精神运动迟缓、三角头畸形、发散性间歇性斜视、内眦赘皮、外眦赘皮、宽鼻梁、鼻孔前倾的短鼻、鲤鱼形上唇、下颌后缩、低位畸形耳、双侧弯曲指、锤状趾和同种免疫性血小板减少症（Fryns 等，1986；Epstein，1986）。

▼ 临床特征

雅各布森综合征是一种因 11q23 末端带缺失而导致的临床特征性疾病。众所周知，该带含有可遗传的叶酸敏感脆弱位点（Sutherland 和 Hecht，1985）。Jacobsen 等人首先观察到这种疾病（1973）。

Van Hemel 等人在具有易位（Y;11）（q11.2;q24） 的 45,X 男性中（1992） 发现了雅各布森综合征的特征：三角头畸形、下垂、“深陷”短鼻、鲤鱼形嘴、高位短拇指、狭窄胸部、直肌分离和肛门前位。除了畸形特征外，男孩还患有低血糖和全血细胞减少症。阿尔夫斯等人（1999） 描述了一名雅各布森综合征患者，其从头易位涉及（6;11）（p21;q25）。

Lewanda 等人对 48 个已发表的 11q 缺失和易位案例进行了回顾（1995） 发现 80% 与头部形状异常有关。他们描述了 2 名因 11q 部分单体相关的头部形状异常而转诊的患者。

皮夫尼克等人（1996） 报道了一名患有 Jacobsen 综合征的 2 岁女孩，其染色体分析显示为 46,XX,del（11）（q23q25） de novo 核型。除了典型的表现外，该女孩还患有虹膜、脉络膜和视网膜缺损、心内膜垫缺损、生长激素缺乏和中枢性甲状腺功能减退症。此前尚未描述过该综合征患者的内分泌缺陷。

Krishnamurti 等人使用电子显微镜检查 11q23.3-qter 缺失婴儿的血小板和雅各布森综合征的临床特征（2001） 发现了与 Paris-Trousseau 综合征（188025） 中描述的相同的巨大 α 颗粒。他们认为 TCPT 可能是 Jacobsen 综合征的一种变体，并且所有 11q23.3 缺失病例中的血小板减少症都是由于巨核细胞生成障碍，在骨髓中长期停留期间形成巨大的 α 颗粒。

拉莱耶等人（2002） 描述了一名 11q24-qter 缺失的儿童，该儿童患有严重肌张力低下、长头畸形、距距过远、人中长、耳朵形状不良且位置较低。她还患有非常轻微的血小板减少症和巨大血小板，平均血小板体积为 12.8 fL（正常为 7-9.5 fL）。对几种血小板糖蛋白进行了测定，发现其表达正常。

法维尔等人（2003）报道了 10 名无血缘关系的儿童患有 11q23 缺失和 Paris-Trousseau 血小板减少症，其中 9 名被发现为 FLI1 基因缺失杂合子（193067）。法维尔等人（2003） 注意到这组患者与雅各布森综合征患者之间的临床、血液学和细胞遗传学相似性，并指出他们的研究结果表明这两种综合征之间存在明显的重叠。

哈吉等人（2004） 研究了 9 名患有雅各布森综合征的儿童，其中 8 名身材矮小。8 名身材矮小的儿童中有 4 名发现胰岛素样生长因子-1（IGF1；147440） 水平低，其中 3 名是年龄低的，1 名是坦纳期低的。6 名男性中有 4 名存在隐睾，提示性腺功能减退。

扎恩等人（2005） 报道了一名 4 岁男孩和他母亲的表弟，他们有相同的染色体失衡，涉及 11q24.2-qter 的 9.3-9.5-Mb 部分单体性和 16q24 染色体的 4.9-到 5.4-Mb 部分三体性.1-季度。这些患者的研究结果进一步完善了几种雅各布森综合征特征的表型图，包括脑成像异常、肾脏畸形、血小板减少/全血细胞减少、腹股沟疝、睾丸异位、马蹄内翻和听力缺陷。

詹皮特罗等人（2006） 描述了一名 15 岁女孩，其 11q24.2-q25 存在缺失，其特征与 11q 缺失障碍一致，但也有骨质减少和感音神经性听力损失。由于没有骨质疏松症或听力损失的家族史，Giampietro 等人（2006） 的结论是，这些特征很可能与染色体 11q 缺失有关，并扩大了该综合征的临床范围。

Miller 等人在一项针对 4 名雅各布森综合征患者的研究中（2006） 确定了以下眼部表现：远距/远角、异常倾斜的睑裂、异常的视网膜表现（包括轻度短暂性樱桃红斑、黄斑发育不全、缺损和视网膜色素上皮的非特异性颗粒状外观）、鼻泪管阻塞、眼外肌异常、弱视和小角膜（直径 9.5 毫米）。在一篇文献综述中，他们确定了以下是雅各布森综合征中最常见的眼部异常：外眦赘皮和/或眼距过远、上睑下垂、内眦赘皮和斜视。其他眼部异常包括单侧或双侧缺损（伴有或不伴有小眼球）、核性白内障、异常睫毛/眉毛和虹膜变色。

马斯等人（2008） 研究了 43 名雅各布森综合征患者的睡眠特征和问题，发现其中 10 名（23%） 患者存在睡眠问题，包括安定问题、频繁夜醒和早醒。22 人（54%）有睡眠问题史，25 人（60%）睡眠不安，23 人（54%）睡姿不正常。睡眠问题与呼吸问题、心脏缺陷或行为诊断等其他变量之间没有发现显着关联。

与肢体横向缺陷的关联

冯·布布诺夫等人（2004）报道了一名34岁的德国男性，患有雅各布森综合征，包括身材矮小、智力低下、斜视、先天性心脏病、隐睾、远端尿道下裂和轻度血小板减少症。染色体分析揭示了镶嵌 46,XY,del（11）（q24.1）/46,XY 核型，正常细胞百分比非常低。此外，患者还患有肛门闭锁和听力障碍，以及横向上肢缺损，包括右手和手腕完全缺失，前臂发育不良，远端有 4 个未发育的皮肤指状“残端”。细胞异常包括辅助性 T 细胞功能障碍和缺乏，以及血清 IgM 水平低。冯·布布诺夫等人。

藤田等人（2010）报道了一名日本女婴，出生时前额突出，出生时有牙齿，左脚前半部缺失，正常形成的小腿突然截断。通过超声心动图评估心脏杂音发现心室和房间隔缺损。该患者患有血小板减少症，无其他血液学异常。染色体分析显示核型为46,XX,del（11）（q23.2）；阵列 CGH 分析表明 11q24.3 区域缺失，包括 FLI1 基因（193067）。注意到 von Bubnoff 等人之前曾报道过雅各布森综合征和横向肢体缺损的结合（2004），藤田等人（2010） 表明血小板减少症和横肢缺损可能存在因果关系。

▼ 细胞遗传学

弗林斯等人（1986） 将该综合征的关键带确定为 11q24.1；非常远端的 11q24.2 缺失导致完全不同的表型。在一个典型案例中，Hausmann 等人（1988） 无法识别亲本淋巴细胞中 11q23.2 处的叶酸敏感脆弱位点。沃莱尔等人（1987） 认为 11q23.3 缺失的起源是由母亲携带的家族性叶酸敏感性 11q23.3 脆性，他们在典型雅各布森综合征患者的核型中证明了这一点。他们认为，脆弱的 11 号染色体被传递到胚胎，随后在脆弱部位断裂，产生了 11 号染色体被删除的主要细胞系，而未删除的染色体则作为次要细胞系保留在嵌合体中。

琼斯等人（1994） 提出的证据与 11q23.3 条带中遗传性叶酸敏感脆弱位点 FRA11B（600651） 在这种染色体缺失综合征的病因学中的作用一致。Jones 等人利用来自 11q23.3 600 kb 区域的 YAC 和粘粒进行荧光原位杂交实验（1994） 将 FRA11B 定位到大约 100 kb 的区间，其中包含 CBL2 癌基因（165360） 的 5 引物末端，其中包括 CCG 三核苷酸重复。琼斯等人（1994）表明Voullaire等人报道的雅各布森综合征儿童的缺失断点（1987） 在与脆弱地点相同的区间内绘制地图。断点显然已通过从头添加端粒而得到修复和稳定。正如琼斯等人所述（1995）, 他进一步证明了 FRA11B 在缺失生成中的作用，这是首次证明体内脆弱位点与染色体断裂之间存在直接联系。至少在一些雅各布森综合征病例的发展过程中，证明了遗传因素的存在，这挑战了与临床表现相关的染色体缺失和重排是从头发生的教条，几乎没有或没有遗传背景的影响。

为了定义导致雅各布森综合征临床异常的关键区域，Penny 等人（1995） 研究了 17 名 11q 末端从头缺失的个体。使用多态性二核苷酸重复进行杂合性丢失分析来对患者进行表征。完整 2 代家族中的断点以平均分辨率 3.9 cM 进行定位。在 8 名具有最大缺失（从 11q23.3 延伸到 11qter）的患者中，在 D11S924 和 D11S1341 之间发现了断点。该细胞遗传学区域占 11q- 患者的大多数，可能与 11q23.3 中的 FRA11B 脆弱位点有关。一名 D11S1351 远端有小末端缺失的患者患有面部畸形、心脏缺陷和血小板减少症，表明导致这些特征的基因可能位于 D11S1351 远端。

米凯利斯等人（1998） 报道了 2 名 Jacobsen 综合征患者和 11q23.3 缺失。在这两种情况下，微卫星和荧光原位杂交分析表明，缺失断点大约位于 FRA11B 端粒的 1.5 至 3 Mb 处。没有证据表明这两名患者的父母中有 CBL2（CCG）n 重复序列的扩展。在这两个病例中，删除的染色体都是父系起源的，尽管据报道由 FRA11B 引起的病例中删除的染色体是母系起源的。

琼斯等人（2000） 在跨越远端染色体 11q23.3-q24 的 40 Mb YAC 重叠群中鉴定并表征了 6 个 CCG 三核苷酸重复。11 例 Jacobsen 综合征病例中的断点与这 6 个 CCG 重复之一共定位。作者得出结论，这些数据为带有 CCG 重复的染色体缺失断点的非随机聚类提供了强有力的证据，并表明它们可能在染色体断裂的常见机制中发挥重要作用。

哈特等人（2000） 发现所有 14 名以血小板减少为特征的 Jacobsen 综合征患者均存在包括 FLI1 基因在内的 11q 半合子末端缺失（193067）。基于小鼠研究，作者认为 FLI1 的半合子缺失是这些患者巨核细胞生成障碍的原因。

加齐基等人（2006）描述了一名具有雅各布森综合征典型临床特征的婴儿，包括三角头畸形、血小板减少、先天性心脏缺陷、尿道狭窄和胼胝体部分发育不全。常规核型分析、FISH、光谱核型分析（SKY）和比较基因组杂交（CGH）显示，11q23上MLL位点（159555）远端区域丢失并被11p远端区域取代，导致11p和11p部分三体性。 11q 的部分单体。阵列 CGH 分析允许 Gadzicki 等人（2006） 将断点缩小到 11p15.1 和 11q24.1。位于 11p 的基因的甲基化分析显示 KCNQ1OT1 基因（604115） 的非甲基化父系等位基因水平增加，证实了贝克威斯-维德曼综合征（BWS; 130650） 的同时存在。

Coldren 等人在对 14 名 11q 末端缺失患者进行的认知评估中（2009） 发现，所有 9 名缺失至少 12.1 Mb 的患者都患有严重的整体认知障碍，而所有 5 名缺失小于或等于 11.8 Mb 的患者都患有轻度认知障碍。根据表型，研究结果表明 11q 染色体上近端关键区域的存在发挥了作用，该区域包含近端区域对整体认知功能重要的基因，以及远端区域对听觉注意力重要的基因。科尔德伦等人（2009） 将近端区域的 BSX（611074） 和远端区域的神经粒蛋白（NRGN; 602350） 确定为可能的候选基因。

叶等人（2009） 研究了一名患有左心发育不全和严重血小板减少症的女婴的远端染色体 11q 中的同心倒位的断点，发现远端断点位于跨越 JAM3 基因外显子 1 的 70 kb 区域内（606871）。作者对 Jam3 基因缺失的小鼠进行了全面的心脏分析，观察到正常的心脏表型，表明 JAM3 的单倍体不足不太可能导致 11q 缺失患者发生先天性心脏缺陷。

吉等人（2010） 报道了从 451 名患有不明原因发育迟缓/智力迟钝的患者中确定的 2 名不相关的中国雅各布森综合征患者。多重连接依赖性探针扩增（MLPA） 研究表明，一名患者的染色体 11q25 发生了 4.1 Mb 的从头缺失，另一名患者的染色体 11q23.3-q25 发生了 12.8 Mb 的从头缺失。两名患者均患有严重的发育迟缓、小头畸形和面部畸形。缺失较大的患者还存在室间隔缺损和骨骼异常。诊断时两人均未出现血小板减少症。吉等人（2010）指出，4.1-Mb 的缺失是与雅各布森综合征相关的最小报告，因此可能定义发育迟缓/精神发育迟滞的关键区域。

格罗斯菲尔德等人（2004） 先前在远端染色体 11q 中发现了一个大约 7 Mb 的心脏关键区域，其中包含人类先天性心脏病的假定致病基因。叶等人（2010） 使用染色体微阵列图谱来表征 3 名患有先天性心脏缺陷和与 7 Mb 心脏关键区域重叠的间质远端 11q 缺失的患者。1.2 Mb 的重叠区域包含 6 个基因，包括 ETS1（164720） 基因，该基因在小鼠早期心脏发育过程中的心内膜和神经嵴中表达。C57/B6 小鼠中 Ets1 的基因靶向缺失会导致大的膜性室间隔缺损和心尖裂，很少会导致左心室不形成心尖。叶等人。

▼ 基因型/表型相关性

格罗斯菲尔德等人（2004） 对 65 名 11q 末端缺失疾病患者的缺失断点进行了分子分析，并定义了 14 种临床表型的遗传“关键区域”。

伯纳恰克等人（2008） 报道了一名 4 岁女孩患有部分 JBS，与染色体 11q24.3-qter 处 5 Mb 缺失有关。她患有精神运动性迟缓（智商为45）、慢性便秘和畸形面部特征，包括方脸、高额头、距离过远、内眦赘皮、宽扁鼻梁、畸形耳朵和短脖子。该患者的异常特征包括脑部 MRI 的白质异常和对疼痛不敏感。家族史显示，她的母亲和舅舅携带相同的缺失，并具有该疾病的轻微特征，包括慢性便秘和轻度面部畸形。母亲智商97，叔叔智商70，患有痴呆症，有心理妄想症。没有患者出现血小板减少症。删除不包括 FLI1 基因（193067），表明该基因的缺失导致大多数 JBS 患者出现血小板减少症。伯纳恰克等人（2008） 指出这是 JBS 中报告的最小删除。

▼ 群体遗传学

吉等人（2010） 指出，人群中远端 11q 缺失的发生率很难估计，但 JBS 的发生率约为十万分之一，女性与男性的比例为 2:1。