蛋白酶体相关自身炎症综合征 2; PRAAS2
有证据表明蛋白酶体相关自身炎症综合征 2（PRAAS2） 是由染色体 13q12 上 POMP 基因（613386） 的杂合突变引起的。
▼ 说明
蛋白酶体相关自身炎症综合征 2（PRAAS2） 是一种常染色体显性遗传疾病，在婴儿早期发病。受影响的个体会出现严重的炎症性中性粒细胞性皮炎、自身免疫和变异性免疫缺陷（Poli 等人，2018 年总结）。
有关 PRAAS 遗传异质性的讨论，请参阅 PRAAS1（256040）。
▼ 临床特征
梅加巴恩等人（2002） 报道了一个由无关的巴勒斯坦父母所生的男孩，出生后不久就出现反复发热，伴有关节疼痛和眶周水肿，随后出现虚弱。他还发育迟缓，4岁时开始行走，但10岁时认知能力正常。他有皮下结节，活检显示白细胞破碎性血管炎和慢性淋巴结炎。其他特征包括身材矮小、整体生长不良、短指、指间关节大、斜指、扁平足和畸形特征，包括鼻梁大、下唇外翻和悬雍垂裂。实验室研究显示 C 反应蛋白增加。研究结果提示存在自身炎症综合征。
波利等人（2018） 报道了 2 名无关的男孩患有严重的新生儿发病炎症性疾病。患者在出生后第二周就出现面部、躯干和四肢弥漫性丘疹红斑皮肤病变，并进展为坏死性病变和疤痕。皮肤活检显示中性粒细胞浸润，与中性粒细胞性皮肤病一致。1 名患者的皮肤活检也显示血栓性血管病伴血管纤维蛋白样坏死。这些患者还患有反复的病毒和细菌感染，特别是呼吸道感染，以及阵发性发烧。一名患者患有播散性分枝杆菌疾病，另一名患者患有严重的复发性病毒感染和耶氏肺孢子菌感染。免疫学检查显示 T 细胞总数高，CD8+ T 细胞低，CD4+ T 细胞高，其中大多数倾向于幼稚表型。功能研究表明 T 细胞中细胞因子的产生受损。B 细胞计数最初较低，但后来检测到一些 B 细胞，并倾向于记忆表型，IgA、IgE 和 IgG 的产生增加。两名患者的循环自身抗体水平较高，包括抗核抗体和抗 β-2 糖蛋白 1（B2GP1，APOH；138700） 的抗体。研究结果与自身抗体产生增加一致，其中一名患者对利妥昔单抗表现出部分反应。其他特征包括两名患者出现周期性血小板减少症，一名患者出现癫痫发作。总体而言，研究结果表明具有免疫缺陷、自身免疫和自身炎症相结合的复杂表型。患者被转诊进行造血干细胞移植。
▼ 临床管理
马丁内斯等人（2021） 对 2 名 PRAAS2 患者进行了造血干细胞移植（HSCT）。移植前，两名患者均患有进行性中性粒细胞性皮肤病、自身免疫和联合免疫缺陷。对患者 T 细胞的分析表明，T 细胞库多样性下降，T 细胞克隆性增加，这被认为是疾病的主要驱动因素，并为 HSCT 治疗提供了证据。移植后第 42 天、第 100 天和 1 年，两名患者的供体植入率均为 100%。HSCT 后对患者 PBMC 中蛋白酶体组装的评估显示，β-5i/LMP7/PSMB8（177046） 免疫蛋白酶体亚基的组装增加，而 β-5/PSMB5（600306） 标准亚基的组装减少，表明蛋白酶体组装得到改善。蛋白体功能研究表明化学胰蛋白酶、半胱天冬酶、患者 A 的胰蛋白酶样活性得到改善，患者 B 的半胱天冬酶样活性得到改善。两名患者分别在移植后 36 周和 52 周时存活，没有自身炎症、自身免疫、脂肪营养不良或反复感染的迹象。马丁内斯等人（2021） 得出的结论是，HSCT 对于 PRAAS2 患者来说是一种有前途的疗法。
▼ 遗传
Poli等人报道的PRAAS2患者的杂合突变（2018）从头开始。Megarbane 等人报告的患者父母（2002） 和 Brehm 等人（2015）无法用于研究。
▼ 分子遗传学
Megarbane 等人报道的 PRAAS2 患者（2002），布雷姆等人（2015） 鉴定出 POMP 基因中的杂合移码突变（613386.0002）。该突变是通过全外显子组测序和蛋白酶体候选基因筛选发现的，并通过桑格测序得到证实。亲本样本无法用于分离分析。患者细胞无法用于研究，但 siRNA 介导的 POMP 基因敲低导致蛋白酶体形成减少，前体积累，并降低总体蛋白酶体活性。
Poli 等人在 2 名患有 PRAAS2 的无关男孩中进行了研究（2018） 鉴定了 POMP 基因中的从头杂合移码突变（613386.0003 和 613386.0004）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。功能研究表明，这些变体逃脱了无义介导的 mRNA 衰变，并产生了截短的蛋白质。来自两个个体的细胞系均表现出蛋白酶体组装受损，20S蛋白酶体水平降低，蛋白酶体亚基掺入减少，蛋白酶体前体复合物增加。还有证据表明泛素修饰蛋白聚集并激活未折叠蛋白反应，表明存在内质网应激。与对照组相比，两个个体的造血细胞和非造血细胞的 I 型干扰素诱导基因表达量也高出 4 倍。HEK293 细胞中野生型 POMP 突变的过度表达导致了类似的异常。研究结果与毒性功能获得效应一致，而不是单倍体不足。
