小泛素样修饰剂 1; SUMO1

类泛素 1；UBL1
SMT3、酵母、同系物 3；SMT3H3
SMT3C
SENTRIN
PIC1

HGNC 批准的基因符号：SUMO1

细胞遗传学位置：2q33.1 基因组坐标（GRCh38）：2:202,206,171-202,238,597（来自 NCBI）

▼ 说明

SUMO 蛋白，例如 SUMO1 和泛素（参见 191339）可翻译后修饰许多细胞蛋白并影响其代谢和功能。然而，与以蛋白质降解为目标的泛素化不同，苏酰化参与许多细胞过程，例如核转移、转录调节、细胞凋亡和蛋白质稳定性（Su 和 Li，2002）。

▼ 克隆与表达

在酵母中，RAD51（179617）/RAD52（600392）途径参与 DNA 重组和 DNA 双链断裂的修复。沉等人（1996）使用酵母 2-杂交方法鉴定了一种与 RAD51 和 RAD52 相互作用的新型蛋白质。对相应基因（称为 UBL1）的序列分析表明，该基因编码 101 个氨基酸的多肽，与泛素和其他泛素样蛋白具有同源性。该蛋白最接近的同源物是酵母 SMT3，它在功能上与 MIF2 相关，MIF2 是一种参与有丝分裂时染色体分离的酵母着丝粒蛋白。Northern印迹分析显示UBL1基因在所有测试的组织中都有表达，其中睾丸中的表达水平最高。

Boddy 等人通过筛选人类 B 细胞 cDNA 文库中的 PML（102578）相互作用克隆（1996）克隆了PIC1。推导的蛋白与酿酒酵母 Smt3 蛋白具有 52% 的同一性。小鼠成纤维细胞的瞬时转染导致核染色模式与内源性小鼠Pml的表达一致。PIC1 和 PML 的共转染产生了完全重叠的染色模式。

FAS/APO1（134637）和 TNFR1（191190）在其细胞质尾部共享一个共同的信号基序，称为“死亡结构域”。该结构域的缺失或突变会消除这些受体转导细胞凋亡信号的能力。死亡结构域相关蛋白，例如 FADD/MORT1（602457）和 RIP（600862），对于细胞凋亡诱导至关重要。大仓等人（1996）使用酵母 2-杂交系统来鉴定人哨蛋白（SMT3H3），它与 FAS/APO1 或 TNFR1 的信号有效形式的死亡结构域特异性相互作用，但不与 FADD/MORT1 或 CD40 的死亡结构域相互作用。 109535）。作者证明，sentrin 可针对抗 FAS/APO1 和 TNF 诱导的细胞死亡提供保护。推导的SMT3H3蛋白与人泛素有18%的序列同一性，与酿酒酵母Smt3有50%的序列同一性。

拉彭塔等人（1997）分离出 SMT3H3 cDNA 作为表达序列标签，其编码的蛋白质与 SMT3H1（602231）具有 47% 的同一性。

豪等人（1998）从大脑cDNA文库中克隆了小鼠Pic1，发现3-prime UTR中有2个聚腺苷酸化信号。他们指出，Boddy 等人克隆了人类 PIC1 cDNA（1996）有 3 个聚腺苷酸化信号。推导的小鼠蛋白含有 101 个氨基酸，与人 PIC1 相同。Northern 印迹分析在所有检查的小鼠组织中检测到 1.3 kb 的转录物。

Su 和 Li（2002）确定从酵母到人类的所有 SUMO 蛋白都共享保守的泛素结构域和 C 端二甘氨酸切割/连接位点。SUMO 蛋白和泛素之间最显着的区别是 SUMO 蛋白中存在高度可变的 N 末端延伸。人 SUMO1 与 SUMO2（603042）和 SUMO3（602231）具有 44% 的氨基酸同一性。HeLa、肾和神经元细胞系的 RT-PCR 表明 SUMO1 的表达比 SUMO2 或 SUMO3 的表达更丰富。

▼ 基因功能

NF-kappa-B 的激活是通过 I-kappa-B-α 的泛素化和蛋白酶体介导的降解来实现的（164008）。德斯特罗等人（1998）检测到修饰的 I-kappa-B-α，与小泛素样蛋白 SUMO1 缀合，该蛋白可抵抗信号诱导的降解。SUMO1 的过表达会抑制信号诱导的 NF-kappa-B 依赖性转录激活。I-kappa-B-α 的 SUMO1 修饰受到磷酸化的抑制。因此，泛素化以蛋白质快速降解为目标，而 SUMO1 修饰则拮抗作用，产生抗降解的蛋白质。

博迪等人（1996）证明 PIC1 与多蛋白复合物的 PML 成分相互作用，该复合物在急性早幼粒细胞白血病中被破坏。

许多抗生素、抗癌药物、毒素、致癌物和生理应激会中止拓扑异构酶的催化循环（参见 TOP1，126420），导致拓扑异构酶介导的 DNA 损伤。毛等人（2000）表明喜树碱（一种 TOP1 特异性毒物）可以诱导 SUMO1 与人类 DNA 快速而广泛的结合。这一观察结果和其他观察结果表明 SUMO1 可能参与修复 TOP1 介导的 DNA 损伤。

Su 和 Li（2002）发现，表位标记的 SUMO1 在幼仓鼠成纤维细胞中的表达导致其与许多 76 至 170 kD 之间的细胞蛋白缀合。与 SUMO2 和 SUMO3 转染后的结果相反，没有观察到游离的 SUMO1。免疫荧光染色检测到 SUMO1 主要位于核膜上。SUMO2 和 SUMO3 分别在核体和细胞质中检测到。

SUMO 使用泛素缀合系统来抵消泛素化的影响。泛素和 SUMO 竞争对增殖细胞核抗原（PCNA; 176740）的修饰，增殖细胞核抗原是 DNA 复制和修复的重要持续因子。多泛素化由 RAD6 通路（312180, 179095）的成分介导并促进无差错修复，而 SUMO 修饰则与复制相关。Stelter 和 Ulrich（2003）证明，RAD6 介导的 PCNA 单泛素化可激活酵母中耐损伤聚合酶 eta（603968）和 zeta（602776）的跨损伤 DNA 合成。此外，聚合酶 zeta 受到 PCNA 的单泛素和 SUMO 修饰的不同影响。鉴于损伤诱导的突变需要泛素化，在没有 DNA 损伤的情况下，SUMO 和单泛素都有助于自发突变。Stelter 和 Ulrich（2003）得出结论，他们的数据在 S 期为 SUMO 分配了一个功能，并证明了泛素和 SUMO 如何通过调节复制和修复的准确性来促进整体基因组的稳定性。

宋等人（2004）发现了一个共有的 SUMO 结合基序（V/IxV/IV/I），它存在于几乎所有参与 SUMO 依赖过程的蛋白质中。

Kunapuli 等人通过对人胎脑 cDNA 文库进行酵母 2 杂交分析，然后进行免疫共沉淀分析（2006）发现 ZNF198（ZMYM2; 602221）被 SUMO1 共价修饰。共聚焦显微镜显示，部分 ZNF198 与 SUMO1 和 PML 共定位于 PML 核体中，共免疫沉淀分析显示，所有 3 种蛋白质都存在于蛋白质复合物中。ZNF198 SUMO1 结合位点的突变导致 ZNF198 降解、PML 核分散以及点状 PML 核体丢失。库纳普利等人（2006）发现 MDA-MB-157 乳腺癌细胞系在包含 ZNF198 基因的染色体 13q11 中存在缺失，尽管 PML 蛋白水平似乎正常，但缺乏 PML 核体。融合蛋白 ZNF198/FGFR1（136350），发生于非典型骨髓增生性疾病（613523）且缺乏 ZNF198 的 SUMO1 结合位点，可能与野生型 ZNF198 形成二聚体并破坏其功能。ZNF198/FGFR1 的表达破坏了 PML sumoylation 和核体形成，并导致 SUMO1 的细胞质定位。库纳普利等人（2006）得出结论，ZNF198 的苏酰化是 PML 核体形成所必需的。

马丁等人（2007）报道，在大鼠海马神经元中，突触处存在多个苏酰化靶标，并证明红藻氨酸受体亚基 GluR6（138244）是 SUMO 底物。GluR6 的苏酰化调节红藻氨酸受体的内吞作用并改变突触传递。GluR6 在静息条件下表现出低水平的苏酰化，并且响应红藻氨酸而非 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）处理而快速苏酰化。使用 SUMO 特异性肽酶 SENP-1 减少 GluR6 苏酰化可防止红藻氨酸诱发的红藻氨酸受体内吞作用。此外，突变的不可SUMO化形式的GluR6在COS-7细胞中不会响应红藻氨酸而被内吞。与此相一致的是，海马切片的电生理记录表明，红藻氨酸受体介导的兴奋性突触后电流因苏素化而减少，因去苏素化而增强。马丁等人（2007）得出的结论是，他们的数据揭示了 SUMO 在突触功能调节中先前未曾怀疑的作用。

阿尔库拉亚等人（2006）发现Sumo1在小鼠胚胎第13.5天在上唇、初级腭和次级腭的内侧边缘上皮细胞中表达。在胚胎第 14.5 天，通过切片原位杂交可以在内侧边缘上皮缝中看到 Sumo1 的表达。

安德烈欧等人（2007）发现 TBX22（300307）是 SUMO1 的靶标，并且这种修饰是抑制 TBX22 活性所必需的。在所有致病性 X 连锁腭裂（CPX; 303400）错义突变中均发现 SUMO1 修饰缺失。这暗示了将 SUMO 结合丧失与 TBX22 功能丧失联系起来的一般机制。口面部裂以其复杂的病因和可变的外显率而闻名，其中包括遗传和环境风险因素。正如 Andreou 等人所列出的，苏酰化过程也受到类似环境压力的影响并深受其影响（2007）。因此，

莫里斯等人（2009）报道，BRCA1（113705）因基因毒性应激而被 SUMO 修饰，并与 SUMO1、SUMO2（603042）/SUMO3（602231）和 SUMO 缀合酶 Ubc9（601661）共定位于 DNA 损伤位点。PIAS SUMO E3 连接酶（PIAS1；603566 和 PIAS4 605989）与 BRCA1 的 SUMO 修饰共定位并调节，并且是细胞中 BRCA1 泛素连接酶活性所必需的。在体外，BRCA1/BARD1（601593）异二聚体的 SUMO 修饰大大提高了其连接酶活性，将其鉴定为 SUMO 调节的泛素连接酶。此外，PIAS SUMO 连接酶是 RNF8（611685）累积后双链 DNA 损伤修复蛋白的完全积累以及熟练的双链断裂修复所必需的。莫里斯等人。

格兰蒂等人（2009）证明 SUMO1、SUMO2 和 SUMO3 在哺乳动物细胞的双链 DNA 断裂位点处积累，其中 SUMO1 和 SUMO2/3 的积累需要 E3 连接酶 PIAS4 和 PIAS1。格兰蒂等人（2009）还证实，PIAS1 和 PIAS4 通过需要 SAP 域的机制被招募到损伤位点，并且是 53BP1（605230）、BRCA1 和 RNF168（612688）与这些区域的生产性关联所必需的。此外，Galanty 等人（2009）表明 PIAS1 和 PIAS4 促进双链断裂修复并赋予电离辐射抗性。最后，作者确定 PIAS1 和 PIAS4 是 RNF8、RNF168 和 BRCA1 在 DNA 损伤位点介导的有效泛素加合物形成所必需的。格兰蒂等人。

科等人（2011）表明 SERCA2a（108740）在 lys480 和 lys585 处发生 SUMO 化，并且这种 SUMO 化对于在小鼠和人类细胞中保持 SERCA2a ATP 酶活性和稳定性至关重要。SUMO1 水平和 SERCA2a 本身的 SUMO 化水平在衰竭心脏中大大降低。通过腺相关病毒介导的基因传递恢复 SUMO1 维持了 SERCA2a 的蛋白质丰度，并显着改善了心力衰竭小鼠的心脏功能。这种效果与 SERCA2A 基因递送相当。此外，SUMO1 在分离的心肌细胞中过度表达会增强收缩性并加速钙腐烂。转基因介导的 SUMO1 过表达可挽救压力超负荷引起的心脏功能障碍，同时增强 SERCA2a 功能。相比之下，使用小发夹 RNA 下调 SUMO1 会加速压力超负荷引起的心功能恶化，并伴有 SERCA2a 功能下降。然而，SERCA2a 的敲低会导致体外和体内严重的收缩功能障碍，而 SUMO1 的过度表达并不能挽救这种情况。科等人（2011）得出的结论是，综合起来，他们的数据表明 SUMOylation 是调节 SERCA2a 功能的关键翻译后修饰，并为设计新的心力衰竭治疗策略提供了平台。

▼ 基因结构

Su和Li（2002）报道人类SUMO1基因包含5个外显子，长度约为32 kb。

豪等人（1998）确定小鼠Sumo1基因含有5个外显子。发起人没有 TATA 框子。

▼ 生化特征

晶体结构

Reverter 和 Lima（2005）描述了 UBC9（601661）、NUP358/RANBP2（601181） E3 连接酶结构域（IR1-M）和与羧基末端结构域缀合的 SUMO1 的 4 蛋白复合物的 3.0 埃晶体结构RANGAP1（602362）的。结构见解与通过其他底物获得的生化和动力学数据相结合，支持了一个模型，其中 NUP358/RANBP2 通过结合 SUMO 和 UBC9 将 SUMO-E2-硫酯定位在最佳方向以增强缀合，从而充当 E3。

巴巴等人（2005）以 2.1 埃的分辨率报道了与 SUMO1 缀合的人 TDG（601423）中心区域的晶体结构。该结构揭示了蛋白质表面突出的螺旋，这可能会干扰产物 DNA，从而促进 TDG 从 DNA 分子解离。该螺旋由 TDG 和 SUMO1 之间的共价和非共价接触形成。正如诱变所证实的那样，非共价接触对于从产物 DNA 中释放也是必不可少的。

▼ 测绘

沉等人（1996）使用 PCR 和 FISH 将 UBL1 基因定位到染色体 2q32.2-q33。对 PCR 产物和其他染色体荧光带的观察表明 UBL1 可能是相关蛋白家族之一。豪等人（1998）在 1、5 和 19 号染色体上鉴定出 SUMO1 假基因。Su 和 Li（2002）报道人类 SUMO1 基因有 8 个假基因。

作者：FISH，Howe 等人（1998）将小鼠 Sumo1 基因定位到染色体 1C2-C3，该区域与人类 2 号染色体显示同线性。他们鉴定了 2 个小鼠 Sumo1 假基因。

▼ 分子遗传学

阿尔库拉亚等人（2006）发现一名 5 岁白人女孩患有单侧唇腭裂（原发性和继发性），但她在其他方面的表型正常（OFC10; 613705）。她的核型为46,XX,t（2;8）（q33.1;q24.3），阵列CGH分析正常。阿尔库拉亚等人（2006）表明这种平衡易位破坏了 SUMO1 基因，导致 RNA 和蛋白质研究证实的单倍体不足。

▼ 动物模型

阿尔库拉亚等人（2006）培育出携带 Sumo1 亚等位基因的小鼠，发现 46 只幼鼠中有 4 只（8.7%）有腭裂或斜面裂，而超过 100 只野生型小鼠则没有。此外，P1 时杂合杂交的基因型分布（1:1.15:0.75）偏离了预期的 1:2:1。Sumo1 杂合子和纯合子均注意到胚胎 13.5 至 18.5 天之间的胚胎死亡以及出生后立即死亡，这表明 Sumo1 是除腭发育之外的发育功能所必需的。阿尔库拉亚等人（2006）发现 Sumo1 和 Eya1（601653）单倍体不足的杂合子的腭裂发生率（36%）比 Sumo1 单倍体不足的杂合子（8.7%）或 Eya1 缺陷的杂合子（0.0%）高得多。此外，Alkuraya 等人。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：

.0001 口颌面裂 10（1 名患者）
SUMO1，DEL

在一名患有单侧唇裂和腭裂（原发性和继发性）且无其他表型异常的 5 岁女孩中（OFC10; 613705），Alkuraya 等人（2006）发现了 2 号和 8 号染色体之间的平衡易位（46,XX,t（2;8）（q33.1;q24.3））。其他研究表明，断点发生在 SUMO1 基因中，并导致单倍体不足，经 RNA 和蛋白质检测证实。