智力发育障碍，X 连锁，综合征，LUBS 型； MRXSL

卢布斯 X 连锁智力低下综合症
MECP2重复综合症
与反复呼吸道感染有关的精神发育迟滞
Lubs 型 X 连锁综合征型智力发育障碍（MRXSL）是由染色体上编码甲基 CpG 结合蛋白 2（MECP2; 300005）的基因重复或三倍引起的Xq28。

MECP2 基因在 Rett 综合征（RTT; 312750）和 X 连锁综合征性智力发育障碍 13（MRXS13; 300055）中也发生突变。

▼ 说明

X连锁Lubs型智力发育障碍（MRXSL）是一种神经发育障碍，其特征是智力发育严重至极重度受损、婴儿肌张力低下、轻度畸形特征、言语发育不良、自闭症特征、癫痫发作、进行性痉挛和反复感染。尽管女性携带者可能有一些轻微的神经精神特征，例如焦虑，但只有男性受到影响。包含 MECP2 的亚显微 Xq28 重复被认为是非复发事件，因为受影响个体之间的断点位置和重排大小各不相同（Ramocki 等人总结，2010）。

▼ 临床特征

卢布斯等人（1999）报道了一个家庭，其中 5 名男性患有严重的 X 连锁智力障碍和进行性、严重的中枢神经系统恶化。患者还存在肌张力低下、轻度肌病、睑裂下斜、距离过远、鼻短、鼻梁低等特征性面容。5 名受影响的男性中有 3 名在 10 岁之前死于继发并发症，没有一名受影响的男性存活超过 10 岁。连锁分析将这种情况的基因定位于 Xq28 的远端 5 cM。

梅因斯等人（2005）报道了一名从出生起就患有精神运动发育迟缓的男孩。他表现出雷特综合症的特征，包括 4 岁时的刻板手部动作、6 岁时丧失有目的的手部动作以及自闭症特征。他患上了全身性癫痫，伴有失神、肌强直-静止性和强直性癫痫发作。其他特征包括睾丸未降、流涎增多和磨牙症。他从未学过说话，但可以表达基本需求。四肢经常呈粉红色且冰冷，表明有轻度外周血管舒缩障碍。没有痉挛或脊柱侧凸。

范埃施等人（2005）报道了一个芬兰大家庭，其中 3 代中有 6 名男性患有严重的 X 连锁智力低下，与婴儿轴性肌张力低下和儿童进行性痉挛有关。其他特征包括语言发育障碍、癫痫发作、反复呼吸道感染、面部肌张力低下、耳朵大且位置低、鼻梁扁平和头骨不对称。还描述了具有相似表型的另外三个家族。

德尔高迪奥等人（2006）报道了 6 名患有 MECP2 重复的神经发育迟缓男性和 1 名患有 MECP2 三倍体的男性，并回顾了文献中的 53 个病例。三倍体患者的表型最严重。所有患者均患有发育迟缓和婴儿肌张力低下。84%（27/32）的人出现缺失言语，45%（14/31）的人缺乏活动。83%（40/48）有反复感染史；del Gaudio 等人报告的 1 名患者（2006）因吸入性肺炎而出现吞咽困难。文献中的 53 人中有 1 人（2%）有刻板的手部动作。del Gaudio 等人报告的 7 个中的 3 个（2006）具有类似自闭症的特征，但文献中 53 篇文章中只有 1 篇（2%）具有此类特征。超过一半的人患有癫痫发作，40%（19/48）患有小头畸形。德尔高迪奥等人。

Friez 等人使用多重连接依赖性探针扩增（MLPA）（2006）确定了 6 个家庭，其中几名男性由于 MECP2 基因重复而患有智力低下。Lubs 等人报告了其中一个家庭（1999）。所有患者的临床表现相似，包括反复感染，特别是肺炎、婴儿肌张力低下导致儿童期痉挛、严重智力低下和语言习得能力缺乏。其他特征包括胃食管反流、吞咽困难、面部肌张力低下和过度流口水，以及无法行走或行走能力有限。10 人中有 4 人的血清 IgA 水平降低。大约一半的患者在 25 岁之前死亡。Xq28 重复的大小范围为 400 至 800 kb，并且所有家族中都包含 MECP2。

拉莫基等人（2009）报道了来自8个家庭的9名患有MECP2重复综合征的男孩。所有人都患有严重到极重度智力低下、语言表达缺陷和自闭症，伴有目光回避和回避社交互动。其他神经心理学特征包括过渡困难、僵化和焦虑。神经系统特征包括肌张力减退、癫痫发作、舞蹈样运动、重复运动和下肢痉挛。重复大小范围为 0.32 至 0.71 Mb，重复大小与表型严重程度之间没有相关性。来自同一家庭的九名女性携带者也接受了检查。大约一半患有内分泌异常，包括月经不调、过早绝经、成人糖尿病和甲状腺功能减退症。心理评估显示不同程度的抑郁、焦虑、强迫行为、僵化、敌意、精神病、躯体化和自闭症特征。有些人在语言方面有困难。对 8 名女性携带者的信息研究显示，外周血中 X 失活 100% 偏斜且 MECP2 mRNA 水平正常。拉莫基等人（2009）表明MECP2水平的严格调节对于适当的神经元发育和功能至关重要，并且女性重复携带者也表现出精神表现。

贝利尼等人（2010）报道了一名 5 岁男孩在出生时表现出严重的中枢肌张力低下和中枢通气不足，需要进行气管切开术。他表现出严重的发育迟缓和头部控制能力差。他还患有持续性动脉导管未闭和慢性便秘，但没有先天性巨结肠的证据。脑部 MRI 显示白质体积减少和双侧视神经发育不全。遗传分析发现 Xq28 存在 0.5 至 0.8 Mb 的间质重复，其中包括 MECP2 基因（300005.0030），该基因遗传自他无症状的母亲。贝利尼等人（2010）建议对具有先天性通气不足综合征特征的患者进行 MECP2 评估（209880）。

▼ 分子遗传学

Meins 等人在一名患有智力障碍和雷特综合征特征的男孩中（2005）发现了 Xq28 的亚显微重复，包括 MECP2 基因（300005.0030）。对家庭成员的剂量分析显示，男孩体内有 2 个基因拷贝，其健康母亲体内有 3 个拷贝，而母亲的 X 失活严重偏斜。转录水平的量化表明男孩体内的 MECP2 剂量是双倍的，但他母亲的剂量却没有。进一步分析发现，重复包括12个基因，从AVPR2（300538）到TKTL1（300044）；L1CAM基因被排除。

Van Esch 等人通过阵列比较基因组杂交（阵列 CGH）（2005）在一个芬兰大家庭中发现了 Xq28 上的一个小重复，该家庭患有与进行性痉挛和癫痫发作相关的严重精神发育迟滞。对另外 17 名具有相似表型的精神发育迟滞患者进行实时定量筛查，发现另外 3 名重复。4 名患者的重复大小从 0.4 Mb 到 0.8 Mb 不等，并含有多个基因，包括 L1CAM 和 MECP2。近端断点位于 L1CAM 着丝粒的 250 kb 区域内，而远端断点位于 MECP2 的 300 kb 间隔端粒内。尽管 4 名患者中每个重复的大小和位置不同，与疾病和无症状携带者女性分离的重复显示 X 失活的完全倾斜。对这些患者和之前报道的患者的临床特征进行比较，可以细化基因型-表型相关性，并强烈表明增加 MECP2 剂量会导致智力迟钝表型。

卢根伯格等人（2009）在 283 名患有 X 连锁智力障碍的男性先证者中，有 3 名（1%）存在 MECP2 基因重复，在 134 名患有智力障碍和严重的、大多是进行性神经系统症状的男性先证者中，有 3 名（2%）存在 MECP2 基因重复。对这 6 个家庭的 13 名受影响男性进行的检查显示，他们都患有中度至重度智力低下和儿童肌张力低下，大多数还表现为失语、癫痫发作和进行性痉挛。还观察到共济失调和脑萎缩。在 329 名智力低下女性中未发现 Xq28 重复。重复的范围为 100 至 900 kb，有些还包括 IRAK1 基因（300283），但疾病的严重程度与重复的大小无关。

卡瓦略等人（2009）研究了 MECP2 复制的潜在机制，并使用 4 Mb 平铺路径寡核苷酸阵列 CGH 测定检查基因组结构特征是否在其起源中发挥作用。分析的 30 名男性患者显示出独特的重复，大小从 250 kb 到 2.6 Mb 不等。在 77% 的非重复重复中，远端断点分组在 215 kb 基因组间隔内，位于 MECP2 基因的 47 kb 端粒处。该区域的基因组结构包含直接和反向低拷贝重复（LCR）序列；该同一区域在一般人群中经历多态性结构变异。阵列 CGH 分析揭示了 8 名患者的复杂重排；在 6 名患者中，重复包含嵌入的三重片段，而在另外 2 名患者中，非重复序列的延伸出现在重复区域内。断点连接测序通过 4 次重复完成，并在 1 名患者中发现了倒位，这进一步证明了复杂性。卡瓦略等人（2009）提出，MECP2 基因附近 LCR 的存在可能会产生不稳定的 DNA 结构，从而诱发 DNA 链损伤，例如折叠的叉，并促进叉停顿和模板切换（FoSTeS）事件，产生复合物涉及 MECP2 基因的重排。

▼ 群体遗传学

MECP2 重复综合征可以解释大约 1% 的 X 连锁智力低下病例，但当研究具有特定特征（例如进行性痉挛）的男性时，这个指趾可能会增加至 15%（Ramocki 等，2010）。卢根伯格等人。Ramocki 等人（2009）在 283 名患有 X 连锁智力障碍的男性先证者中，有 3 名（1%）存在 MECP2 基因重复，在 134 名患有智力障碍和严重的、大多是进行性神经系统症状的男性先证者中，有 3 名（2%）存在 MECP2 基因重复。等人（2010）指出，在 4,683 名因发育迟缓或智力迟钝而转诊的男性中，有 19 名（0.41%）发现了 MECP2 重复。然而，弗里茨等人。Van Esch 等人（2006）发现，17 名患有与 Xq28 相关的 X 连锁智力低下的男性中，有 2 名（11.8%）存在 MECP2 重复（2005）发现 3（17.

▼ 动物模型

柯林斯等人（2004）产生了过度表达野生型人类 MECP2 的转基因小鼠。这些小鼠的详细神经行为和电生理学研究表明，MECP2 的表达水平是野生型的 2 倍，表型在 10 周龄左右开始出现。小鼠的运动和情境学习能力增强，海马突触可塑性增强。20周龄后，小鼠出现癫痫发作、活动减退和痉挛，30%的小鼠在1岁时死亡。柯林斯等人（2004）得出结论，MECP2 水平必须在体内受到严格调节，即使该蛋白轻微过度表达也可能是有害的。

萨马科等人（2012）发现，与野生型小鼠相比，表达双倍或三倍 MECP2 水平的转基因小鼠表现出更高的焦虑行为和社交能力受损。这些小鼠的微阵列分析显示，杏仁核中 Crh（122560）和 Oprm1（600018）的表达增加，这两者均受到 MECP2 与其启动子结合的直接调节。缺乏 1 个 Crh 或其受体 Crhr1（122561）拷贝的转基因小鼠中，焦虑样行为减少，但缺乏 1 个 Oprm1 拷贝的小鼠中，焦虑相关行为没有变化。相反，Oprm1 表达的减少改善了异常的社会行为。这些数据表明，MECP2 水平的增加会影响焦虑和社会行为的不同分子途径。

斯坦伯格等人（2015）提出，恢复 MECP2 复制成年小鼠的正常 MeCP2 水平将挽救其表型。Sztainberg 等人通过生成并表征条件 Mecp2 过度表达的小鼠模型（2015）表明，MeCP2 水平的校正在很大程度上逆转了行为、分子和电生理缺陷。作者还使用反义寡核苷酸策略减少 MeCP2，该策略具有更大的翻译潜力。反义寡核苷酸是经过修饰的小核酸，可以选择性地与靶基因转录的 mRNA 杂交并使其沉默，并已成功用于纠正不同小鼠模型中的缺陷。斯坦伯格等人。

刘等人（2016）报道称，基于慢病毒的转基因食蟹猴（Macaca fasciculis）在大脑中表达人类 MeCP2，表现出类似自闭症的行为，并显示转基因的种系传递。MECP2转基因的表达通过转基因猴脑组织的蛋白质印迹和免疫染色得到证实。通过基于深度测序的方法对转基因的基因组整合位点进行了表征。与野生型猴子相比，MECP2 转基因猴子表现出更高频率的重复圆周运动，并通过与威胁相关的焦虑和防御测试测量到应激反应增加。转基因猴与同一组内的野生型猴的互动较少，并且在社交互动测试中与其他转基因猴配对时，互动时间也减少。转基因猴的认知功能在威斯康星州通用测试装置中基本正常，尽管有些表现出刻板认知行为的迹象。刘等人（2016）通过用来自 1 F0 转基因猴的精子进行胞浆内精子注射，产生了 5 个 MECP2 转基因猴的 F1 后代，显示了 F1 后代中几个 MECP2 转基因的种系传递和孟德尔分离。此外，与年龄相近的野生型猴子相比，F1 代转基因猴子在成对测试时也表现出社交互动减少（2016）通过用来自 1 F0 转基因猴的精子进行胞浆内精子注射，产生了 5 个 MECP2 转基因猴的 F1 后代，显示了 F1 后代中几个 MECP2 转基因的种系传递和孟德尔分离。此外，与年龄相近的野生型猴子相比，F1 代转基因猴子在成对测试时也表现出社交互动减少（2016）通过用来自 1 F0 转基因猴的精子进行胞浆内精子注射，产生了 5 个 MECP2 转基因猴的 F1 后代，显示了 F1 后代中几个 MECP2 转基因的种系传递和孟德尔分离。此外，与年龄相近的野生型猴子相比，F1 代转基因猴子在成对测试时也表现出社交互动减少。