大肿瘤抑制激酶 1; LATS1

• 大肿瘤抑制因子，果蝇，同源物，1

HGNC 批准的基因符号：LATS1

细胞遗传学位置：6q25.1 基因组坐标（GRCh38）：6:149,658,153-149,718,101（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

在果蝇研究中，Xu 等人（1995） 使用嵌合蝇来筛选肿瘤抑制因子或细胞增殖的负调节因子。 这些果蝇的细胞组成与癌症患者的细胞组成相似，癌症患者是携带少量突变体细胞的嵌合个体。 他们发现的基因之一是“大肿瘤抑制”基因 lats（也称为 wts），它编码一种假定的丝氨酸/苏氨酸激酶。 lats突变体的体细胞经历广泛增殖，并在嵌合体成虫的许多组织中形成大肿瘤。 各种 lats 等位基因的纯合突变体表现出一系列发育缺陷，包括胚胎致死性。 尽管在果蝇中发现了许多肿瘤抑制基因，但尚不清楚这些果蝇基因是否与哺乳动物的肿瘤发生直接相关。

陶等人（1999）分离出果蝇lats的哺乳动物同源物。 人类 LATS1 和小鼠 Lats1 在 C 端激酶结构域中具有 99% 的氨基酸序列同一性； 人类 LATS1 和果蝇 lats 在该区域具有 74% 的氨基酸序列同一性。 Northern印迹分析检测到LATS1在所有检查的胎儿和成人组织中表达，其中在成人卵巢中表达最高。 人类 LATS1 抑制了果蝇的肿瘤生长并挽救了所有发育缺陷，包括胚胎致死性。 在哺乳动物细胞中，LATS1 以细胞周期依赖性方式磷酸化，并在早期有丝分裂中与 CDC2（116940） 复合。 这些和其他生化观察表明 LATS1 是 CDC2/cyclin A 的新型负调节因子。

▼ 基因功能

布里奇吉等人（2017） 使用基于高内涵共焦图像的短发夹 RNA 筛选来鉴定调节原代人乳腺上皮细胞中乳腺细胞命运的肿瘤抑制因子，并表明大肿瘤抑制激酶 LATS1 和 LATS2（604861） 的消融，这两个激酶是 Hippo 途径的一部分，促进管腔表型并增加双能祖细胞和管腔祖细胞的数量，这些祖细胞是大多数人类乳腺癌的起源细胞。 从机制上讲，我们已经确定了 Hippo 和雌激素受体-α（ESRA；133430）信号传导之间的直接相互作用。 在存在 LATS 的情况下，ESRA 的目标是泛素化和 DDB1-CUL4 相关因子 1（DCAF1；617259） 依赖性蛋白酶体降解。 缺乏 LATS 稳定的 ESRA 以及 Hippo 效应器 YAP（606608） 和 TAZ（607392），它们通过内在和旁分泌机制共同控制乳腺细胞的命运。 布里奇吉等人（2017） 得出的结论是，他们的发现揭示了 LATS 在调节人类乳腺细胞命运中的非典型（即不依赖于 YAP/TAZ）效应。

▼ 动物模型

为了进一步阐明哺乳动物 LATS1 的功能，St. John 等人（1999） 生成了 Lats1 -/- 小鼠。 纯合缺陷动物表现出乳腺发育缺乏、不育和生长迟缓。 伴随这些缺陷的是垂体的增生性变化和血清激素水平降低。 纯合子缺陷小鼠的生殖激素缺陷让人想起人类孤立的 LH 促性腺激素低下性性腺功能减退症和黄体不足。 此外，Lats1 -/- 小鼠出现软组织肉瘤和卵巢间质细胞瘤，并且对致癌治疗高度敏感。 数据证明了 LATS1 在哺乳动物肿瘤发生和特定内分泌功能障碍中的作用。 陶等人的研究结果的意义（1999） 和圣约翰等人。 Kemp（1999） 讨论了（1999）。